生长激素替代治疗成人生长激素缺乏症的有效性与安全性

林晨红 宋筱筱 徐小红

生长激素替代治疗成人生长激素缺乏症的有效性与安全性

林晨红 宋筱筱 徐小红

成人生长激素缺乏症可致机体组分改变、糖、脂代谢紊乱、骨代谢异常、心血管疾病风险增加及生活质量下降等，生长激素替代治疗可有效改善以上情况。但生长激素广泛的生理作用使其安全性备受争议，近几年大部分文献提示生长激素替代治疗不增加糖尿病的发生、肿瘤复发、新发恶性肿瘤及心血管事件等，但仍缺乏大量随机、对照研究，故在生长激素治疗时应严密监测血清胰岛素样生长因子-1水平、血脂、血压、血糖、骨密度、肿瘤标志物及生活质量等指标。

生长激素替代治疗;成人生长激素缺乏症;有效性;安全性

成人生长激素缺乏症(AGHD)可导致一系列异常反应，如瘦体组织减少，体脂肪增加，腹型肥胖；胰岛素敏感性降低，糖耐量异常；骨密度减低，骨折危险性增高；血脂代谢紊乱；心肌质量减少，心血管疾病死亡率上升；活动耐力降低，社交能力受损，焦虑，情绪抑郁等[1-3]。诊断AGHD的实验室方法包括血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)检测、胰岛素耐量试验、胰高血糖素试验、生长激素释放激素-精氨酸试验等，其中胰岛素耐量试验是诊断AGHD的金标准[4]。接受胰岛素耐量试验的患者在由胰岛素诱发低血糖的过程中生长激素分泌峰值低于5 μg/L提示存在生长激素缺乏症，而低于3 μg/L则提示存在严重的生长激素缺乏症[1,4-5]。AGHD患者往往存在形态学、代谢、生理和心理等方面的问题。生长激素替代治疗的目标是纠正以上存在的问题，合理的治疗是使IGF-1水平处于同年龄、同性别人群正常范围的中间水平[3,6]。

1 生长激素替代治疗概述

1.1 治疗前评估 AGHD的治疗效果不像儿童生长激素缺乏症那样显而易见，对成人来说没有一个确切的、直观的指标可以了解患者对生长激素治疗的敏感性和有效性，因而需采用多项指标进行综合评估。此外，生长激素-IGF-1轴与糖皮质激素、甲状腺激素及性激素之间的相互作用意味着只有其他的垂体激素缺乏得到有效的补充后，才能更准确地评估生长激素缺乏的情况。评估项目主要有：血清IGF-1水平，一般状态(身高、体重、体重指数、双能X线吸收法测量体脂肪等)，心血管疾病危险因素(血脂、舒张压、心电图、多普勒超声检查心脏形态及功能)，骨密度，糖耐量试验，生活质量评估等[6]。

1.2 剂量选择及监测 2011年《AGHD评估与治疗内分泌相关临床实践指南》推荐，生长激素剂量方案应该个体化，根据患者的临床效应、不良反应及IGF-1水平，从小剂量开始，并且考虑性别、雌激素水平、年龄等因素[2-3]。个体化方案与根据体重计算方案相比达到相同治疗效果所需要的生长激素剂量更低，且不良反应更少[6]。由于生长激素的分泌一般是年轻个体高于年老个体、女性高于男性，因而，生长激素研究协会推荐年轻的男性患者和女性患者生长激素起始剂量分别为0.2 mg/d和0.3 mg/d，而年老个体则为0.1 mg /d[2,6]。根据个体反应和检验指标逐渐加量，加量间隔最少为1个月，每次增加剂量0.1～0.2 mg/d[2]。起始阶段，每1～2个月对患者进行监测，直到IGF-1达到目标水平[2,7]。达到维持剂量后，可每6个月评估患者的临床表现及不良反应、血清IGF-1水平及其他生长激素效应相关参数(如机体组分、心血管风险标志物及生活质量)等[3,6]。生长激素的维持量最好不超过1 mg/d[2]。

2 生长激素替代治疗的有效性

2.1 机体组分 生长激素替代治疗可以减少全身脂肪，主要是减少内脏脂肪以及增加瘦体组织。研究发现，长期持续生长激素替代治疗对增加瘦体组织及体细胞质量的效应可以持续5～10年，而一些生长激素替代治疗超过10年的研究指出在长时间的替代治疗之后，体重可能会增加，总体脂肪可能会回到基线值，有假说认为这与患者的正常老年化有关，因此如果对年龄和性别进行校正后,维持替代治疗10年以上仍可减低体脂肪量[1,8]。基线体重高的患者经生长激素治疗后体重下降较基线体重低的个体更加明显，而年龄大、女性等因素则与体重下降幅度呈负相关[5]。任何年龄层患者生长激素替代治疗第1年的腰围均有所下降，而3年后年轻患者腰围下降较老年患者更明显[1]。在生长激素替代治疗5年后肌力有所增加，但在长期随访观察中这种效果没有持续存在[8]。

2.2 骨代谢 生长激素替代治疗对骨转换和骨密度的影响随时间而变化，因为生长激素促进骨形成的同时伴骨吸收增加。一些研究指出在生长激素替代治疗初期骨密度有所下降，当骨形成超过骨吸收时，骨量才会增加，此转折发生在给予生长激素替代治疗后1年左右，之后则逐渐达到一个平台期[1,8-9]。2013年Appelman-Dijkstra等[10]通过对生长激素替代治疗的AGHD患者长达15年的监测发现，在生长激素替代治疗的最初10年内AGHD患者腰椎骨矿物质含量、骨密度、T值逐渐上升并在之后保持稳定水平，该现象在男性中更为显著，而股骨颈的骨密度基本保持稳定；临床骨折率在生长激素替代治疗过程中没有增加。2015年Mo等[11]对9 641例AGHD患者进行一项4.6年的前瞻性观察发现，生长激素替代治疗者较未予生长激素替代治疗者每年骨折发生率低(1.19%vs.1.91%，风险比=0.69,95%CI:0.54～0.88)，但在原有骨质疏松的AGHD亚组中，是否给予生长激素替代治疗与骨折发生率无关。

2.3 糖、脂代谢 (1)血脂：短期的生长激素替代治疗使血清总胆固醇、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)含量减少或不变，而血清低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)含量基本均为减少[6]。一些长期的生长激素替代治疗研究指出生长激素可有效改善血脂谱，主要表现为降低总胆固醇和LDL-C，增加HDL-C，但甘油三酯没有变化[2,8,12]。生长激素联合他汀类药物治疗可更明显改善AGHD相关的血脂紊乱[1-2]。(2)胰岛素敏感性：AGHD患者在未接受生长激素替代治疗前常存在胰岛素抵抗，短期的生长激素替代治疗可能使胰岛素抵抗更严重，但是长期的生长激素替代治疗则使之改善，这可能与短期的生长激素替代治疗增加了脂类分解，使循环中的游离脂肪酸含量增加有关，而长期的生长激素替代治疗(≥1年)使体脂减少，从而提高胰岛素敏感性[13-14]。

2.4 心血管风险标志物 (1)血压：有研究指出生长激素替代治疗可降低舒张压，而对收缩压无影响[8]。另一些临床研究则认为生长激素替代治疗对舒张压和收缩压均无影响[12]。(2)炎性指标及动脉粥样硬化：有研究发现AGHD患者循环中C反应蛋白及白细胞介素-6水平升高，而经生长激素替代治疗后有所降低，至于此炎性指标的改善是因为生长激素对免疫系统的直接作用还是因为体质改变所导致的间接作用亦或者是两者皆有，目前还未有定论[2]。在AGHD患者中对心肌梗死及卒中有预测意义的颈动脉内中膜是增厚的，而经生长激素治疗后该指标明显改善[2]。(3)心肌质量及左心室射血分数和收缩末期容积：Cittadini等[15]研究发现，生长激素替代治疗可增加左室射血分数、降低左室收缩末期容积 。Dlesk等[16]也指出长期生长激素替代治疗可改善AGHD患者左室心肌质量和左室射血分数，其中男性更为明显。

2.5 生活质量 生活质量是监测生长激素替代治疗有效性的一个重要指标。使用AGHD生活质量量表(QoL-AGHDA)评估发现，生长激素替代治疗第1年患者生活质量得到明显改善，随后逐渐稳定到一定水平[2,17]。生活质量的改善程度与患者基线生活质量受损程度相关[8]。Brod等[18]评估发现，使用生长激素替代治疗可使AGHD患者日常生活得到改善并提升幸福感。一项10年以上的前瞻性观察研究指出，长期生长激素替代治疗对AGHD患者的生活质量有持续性的改善作用[19]。目前，临床上可以根据患者的具体情况个体化评估是否长期给予生长激素替代治疗，如患者主观感觉生活质量明显改善或客观指标提示受益则可继续生长激素治疗，反之，如主、客观均提示无受益，则可考虑中止生长激素治疗[5,8]。

3 生长激素替代治疗的安全性

生长激素治疗常见的不良反应包括：感觉异常、关节僵硬、外周性水肿、关节痛及肌痛等，与生长激素引起水钠潴留有关，但大部分可随着剂量的减少而改善[2-3]。此外，糖尿病/糖耐量异常和肿瘤相关风险是目前生长激素替代治疗中引起广泛关注的问题。

3.1 糖尿病/糖耐量异常 Abs等[20]对6 050例行生长激素替代治疗前的AGHD患者进行调查，结果发现其糖尿病患病率增加，这可能与患者的机体组分变化等因素相关。Hartman等[21]发现，接受生长激素替代治疗的AGHD患者糖尿病的发生率并没有比未接受生长激素治疗者增加。而Luger等[22]通过对5 143例AGHD患者进行为期3.9年的随访观察发现，生长激素替代治疗者糖尿病的发生率增加，其中年老、血脂紊乱及高体重指数者更明显，数据分析提示发展为糖尿病者在生长激素替代治疗基线时多有代谢综合征的临床特征(糖化血红蛋白升高，肥胖，高甘油三酯血症，低HDL-C血症)，这可能是患者发展为糖尿病的基础因素。因而接受生长激素治疗的患者若存在肥胖或糖尿病相关代谢危险因素，应该密切监测以及时发现血糖的异常[12]。此外，美国临床内分泌医师学会指南推荐如在生长激素治疗期间诊断为糖尿病或已经合并糖尿病的患者考虑行生长激素治疗时，应使用小剂量生长激素并调整降糖药物剂量或暂停生长激素治疗并优化血糖管理之后再考虑使用小剂量生长激素治疗[7]。

3.2 肿瘤复发 日本一项研究观察发现，402例AGHD患者垂体腺瘤、颅咽管瘤及其他颅内肿瘤复发的比例分别为0.7%、1.4%和1.1%，但由于样本数量少且缺乏对照，因而没有足够证据推断生长激素替代治疗与肿瘤复发相关[12]。也有很多文献指出，在使用生长激素替代治疗的AGHD患者中未观察到下丘脑-垂体肿瘤或颅咽管瘤的复发或瘤体增大[2-3]。Olsson等[23]发现长期生长激素替代治疗不影响颅咽管瘤术后AGHD患者的肿瘤无进展生存率。辉瑞国际代谢数据库(KIMS)的统计分析显示，使用生长激素替代治疗的AGHD患者颅内肿瘤复发率没有增加。尽管如此，由于生长激素和IGF-1受体存在于多种肿瘤中，生长激素/IGF-1潜在的致有丝分裂作用可能参与了血管生成、肿瘤转移及抗癌药物耐药性的产生，因而对生长激素长期替代治疗的患者仍应进行持续严密的监测并保持血清IGF-1水平与年龄相匹配，以避免生长激素的过量替代[2,24]。2011年的《AGHD评估与治疗内分泌相关临床实践指南》建议，活动性的恶性肿瘤是生长激素治疗的禁忌证[3]。

3.3 新发恶性肿瘤 关于生长激素引起恶性肿瘤发生的报道观点不一，早期的一些文献认为正常人群的血清IGF-1水平位于正常范围的上四分位数时与前列腺癌、乳腺癌、结肠癌的发生风险有关[25]。2011年Child等[26]对7 780例AGHD患者进行3.7年随访观察后发现，使用生长激素替代治疗的AGHD患者较未使用生长激素替代治疗患者新发恶性肿瘤未增加。日本一项观察研究也认为生长激素替代治疗不是导致新发恶性肿瘤的原因[12]。2013年Pekic等[24]根据KIMS及HypoCCS两大数据库的数据分析发现，生长激素替代治疗的AGHD患者血清IGF-1水平与同年龄正常人群相匹配时，其原发癌的发生较正常人群无增加。2015年Brignardello等[27]对儿童癌症幸存者中AGHD的一项回顾性研究发现，生长激素替代治疗不增加第二原发癌的风险，但也发现无论使用生长激素替代治疗与否，儿童癌症幸存AGHD患者中第二原发癌风险均增加，这可能与既往放射治疗史有关，因此，该人群仍需长期密切的随访。

3.4 死亡率 2011年荷兰一项大型研究显示2 229例生长激素替代治疗的AGHD患者(中位治疗时长为5.7年，平均治疗剂量0.41 mg/d)全因死亡风险比为1.27(95%CI：1.04～1.56)，其中女性患者为1.66(95%CI：1.23～2.23)，而男性患者为1.06(95%CI:0.81～1.40)，与正常对照组差异无统计学意义；在女性患者中，心血管疾病死亡率增加是总体死亡率增加的主要原因，而恶性肿瘤死亡率并没有增加；对于不同性别中存在的这种差异，既往研究认为可能是不同性激素与生长激素相互作用所致，而该研究认为可能是女性性激素的替代不足所造成，这一发现需要更多的研究来证实[28]。此外，日本一项研究观察了402例AGHD患者在生长激素替代治疗起始、6个月、1年和2年等不同时间的不良事件，未发现心血管事件及死亡风险增加[12]。Gaillard等[29]对KIMS数据库13 983例AGHD患者(中位随访时间4.94年)的统计分析发现，女性患者、起病年龄轻、诊断为颅咽管瘤或侵袭性肿瘤、有尿崩症表现以及既往放射治疗史可能与死亡率增加有关。

综上所述，AGHD患者使用生长激素替代治疗可有效改善患者的机体组分、糖、脂代谢紊乱、骨代谢、心血管疾病危险因素及生活质量等。虽然大部分文献提示生长激素替代治疗在糖尿病的发生、肿瘤复发、恶性肿瘤发生及心血管疾病死亡率等方面是相对安全的，但因缺乏大规模随机、对照试验，因而在行生长激素替代治疗前应进行严格规范的评估。治疗过程中严密监测相关指标，如血清IGF-1水平、体脂肪、血脂、血压、血糖、骨密度、肿瘤标志物及生活质量评估等，只有这样才能更安全有效地使用生长激素治疗AGHD。

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Effectivenessandsafetyofgrowthhormonereplacementtherapyinadultswithgrowthhormonedeficiency

LinChenhong,SongXiaoxiao,XuXiaohong.

DepartmentofEndocrinology,TheSecondAffiliatedHospital,SchoolofMedicine,ZhejiangUniversity,Hangzhou310009,China

XuXiaohong,Email:xuxiaohong@medmail.com.cn

Adult growth hormone deficiency causes a series of abnormities including abnormal body composition, impaired glucose and lipid metabolism, abnormal bone metabolism, as well as increased cardiovascular risk and decreased living quality. Growth hormone replacement therapy can effectively improve those abnormalities. However, the safety of growth hormone is controversial since growth hormone has extensively physiological functions. In recent years, most of the studies revealed that the incidence of diabetes mellitus, tumor recurrence, second neoplasms and cardiovascular events in growth hormone replacement therapy did not increase, although large randomized controlled studies are needed to reach the conclusion. Serum insulin-like growth factor-1 level, serum lipids, blood pressure, plasma glucose, bone mineral density, cancer biomarkers and living quality should be closely monitored during the period of growth hormone replacement therapy.

Growth hormone replacement therapy; Adult growth hormone deficiency; Effectiveness; Safety

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：336-339)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.05.012

浙江省科技计划项目(2012C33054)

310009 杭州，浙江大学医学院附属第二医院内分泌科

徐小红，Email: xuxiaohong@medmail.com.cn

2015-03-27)