物理治疗在甲真菌病中的应用

黄荷 周炳荣 许阳 骆丹

物理治疗在甲真菌病中的应用

黄荷 周炳荣 许阳 骆丹

甲真菌病是由皮肤癣菌或其他真菌感染所引起的指趾甲病变，目前治疗方法有药物治疗和物理治疗。药物治疗包括系统口服和局部外用抗真菌药物，疗效肯定，是目前最有效的治疗方法，但疗程长，不良反应明显，患者依从性较差。物理治疗作为二线疗法，主要包括激光治疗，光动力疗法以及物理辅助治疗。诸多试验及临床研究显示均有一定疗效，且不良反应小，适用人群广泛，正逐渐成为甲真菌病治疗新热点。

甲癣；物理治疗技术；激光疗法；光化学疗法；指（趾）甲

甲真菌病是一种常见难治的感染性疾病，目前的治疗方法有药物治疗和物理治疗。药物治疗包括局部外用和系统口服抗真菌药。抗真菌药物疗效佳，是目前最有效的治疗方法［1-2］，但疗程较长，不良反应多，一定程度上影响了患者的依从性，且不适用于孕妇、儿童、老年人、免疫抑制以及系统性疾病的患者。物理治疗可以避免药物治疗带来的一系列不良反应，适用人群更广泛。

作者单位：210009南京医科大学第一附属医院皮肤科

1 激光治疗

目前报道，治疗甲真菌病的激光主要包括：Nd:YAG激光、超脉冲CO2点阵激光、870 nm加930 nm双波长二极管激光、飞秒红外钛蓝宝石激光。

1.1 Nd:YAG激光：美国食品与药品监督管理局已经批准了数种Nd:YAG激光设备用于治疗甲真菌病［3］。关于Nd:YAG激光抑制真菌的机制尚未完全阐明，普遍认同的有两种假说。第一种为非特异性热作用：资料显示，42.5℃是真核的真菌（如红色毛癣菌等）能忍受的热阈值［4］。Kozarev 等［5］报道，以能量35～40 J/cm2，脉宽35ms的长脉宽1 064 nm Nd:YAG激光螺旋照射甲板，经过2～3 min的照射，甲板的平均温度可上升至43～51℃，这一温度足以杀灭大多数真菌。第二种则是色素相关的选择性光热作用：Vural等［6］研究认为，1 064 nm 激光可能作用于真菌菌体的色素颗粒或有色基团，使菌体温度升高，抑制真菌生长。

1 064 nm Nd:YAG激光在甲真菌病的研究中应用最多。体外研究发现，用1 064 nm Nd:YAG（能量为4 J/cm2和8 J/cm2）的激光照射红色毛癣菌菌落时，能明显抑制其生长［6］。Kimura 等［7］用亚毫秒级的1 064 nm Nd:YAG激光治疗13例甲真菌病患者的37个病甲，治疗结束后16周，81%病甲完全治愈或明显好转。Moon等［8］使用脉宽0.3 ms的1 064 nm Nd:YAG激光治疗12例甲真菌病患者的43个病甲（能量5 J/cm2，光斑直径6 mm），治疗结束后1个月，70%病甲真菌镜检阴性，100%病甲外观上有显著改善。Xu等［9］对53例甲真菌病患者的90个病甲的疗效显示，应用长脉冲1 064 nm Nd:YAG激光联合口服特比萘芬的疗效强于这两者单用。

近年来，也有不少学者使用Q开关Nd:YAG激光治疗甲真菌病。Q开关Nd:YAG激光通过毫秒、微秒级的超脉冲时间作用于局部组织，激光瞬间（几个纳秒）能发射出高功率、高能量密度的激光束。Q开关Nd:YAG激光除具备Nd:YAG激光的抑菌作用外，还因其脉宽很短，其产生的微空洞作用以及声学冲击波对真菌的生长也有一定的抑制作用［10］。Vural等［6］通过使用1 064 nm Q开关Nd:YAG激光和532 nm Q开关Nd:YAG激光分别在体外对红色毛癣菌进行照射，发现两者对红色毛癣菌生长均有抑制作用。Galvan Garcia［11］运用 1 064 nm Q 开关激光治疗 120 例甲癣患者，9个月后临床好转率达100%。Kalokasidis等［12］运用1 064 nm/532 nm Q开关Nd:YAG 激光治疗131例甲癣患者，3个月后95.42%的患者真菌镜检阴性，且未观察到明显的不良反应。以上结果均表明，Q开关1 064 nm Nd:YAG激光在治疗甲真菌病中有较好的疗效。

近年，有学者将其他波长的Nd:YAG激光运用到甲真菌病的治疗研究中，取得了一定疗效。Paasch等［13］的体外实验显示，980 nm Nd:YAG激光能有效抑制部分甲真菌病原体的生长。临床中，Ortiz等［14］运用1 320 nm Nd:YAG激光治疗10例甲癣患者，3个月后50%病甲真菌培养阴性，几乎所有的病甲外观上均有改善。此外，Choi等［15］运用波长1 444 nm Nd:YAG激光治疗甲真菌病也显示了较好的疗效。然而，Hees 等［16］的试验显示，Nd:YAG 激光不能抑制红色毛癣菌的菌落生长。作者分别以Q开关1 064 nm Nd:YAG激光（能量密度4 J/cm2和8 J/cm2）、532 nm Q开关Nd:YAG激光（能量密度8 J/cm2）、1 064 nm长脉Nd:YAG激光（能量密度45 J/cm2和100 J/cm2）照射分离的红色毛癣菌菌落，结果显示，试验组与对照组的菌落直径差异无统计学意义（P＞0.10）。此外，资料显示，Nd:YAG激光治疗甲真菌病会引起治疗部位轻到中度的灼热感与病甲的轻度变黄［17］。因此，有关Nd：YAG激光治疗甲真菌病的疗效，以及如何应用冷却剂和麻醉剂以减轻治疗过程中的疼痛及对甲床、甲母的损伤，仍需更多的临床研究。

1.2 超脉冲CO2点阵激光：CO2激光的治疗机制是基于光热原理，使病变的甲组织气化、分解。另一方面，CO2激光可使局部组织温度升高，对病甲处的真菌起到直接杀灭作用。Lim等［18］运用点阵CO2激光照射联合局部外用抗真菌药物治疗24例甲真菌病患者，在3次治疗（间隔4周）后，92%患者有了临床改善，50%患者真菌镜检阴性，随访3个月无复发。研究表明，CO2激光联合阿莫罗芬甲搽剂可使药物持久深入甲板深层及甲侧缘和甲下腔隙，进一步提高药物透甲率，起到协同治疗作用。

1.3 870 nm加930 nm双波长二极管激光：870 nm加930 nm激光器是一种双波长激光器，可以发射波长为870 nm和930 nm的近红外光。870 nm加930 nm双波长二极管激光无致畸作用，且其照射环境处于生理体温，因此安全可靠。

Bornstein 等［4］体外实验证实：870 nm 加 930 nm激光器（光斑1.5 cm，能量密度5.66 W/cm2）可以灭活白念珠菌、红色毛癣菌等多种真菌。Landsman等［19］共收集了26例病甲（10个轻度、7个中度、9个重度），在第1、14、42、120天分别进行4次激光治疗。180 d后有30%病甲真菌培养阴性，85%受试者长出了正常的新甲，65%新甲长出≥3 mm。其中16例中重度病甲中，63%新甲长出≥3 mm。随访270 d后发现，38%受试者病甲真菌镜检及培养均阴性，达到真菌学治愈［20］。此试验显示，870 nm加930 nm双波长二极管激光在治疗不同严重程度的甲真菌病中均可能有较好的疗效。

1.4 飞秒红外钛蓝宝石激光：飞秒激光是一种以脉冲形式运转的激光，脉宽极短，只有几个飞秒（10～5 秒），因此有非常高的瞬间功率。Manevitch 等［21］报道，将飞秒激光应用于红色毛癣菌感染甲真菌病的治疗，通过对离体的红色毛癣菌感染甲真菌病患者的指甲标本进行照射后发现，当激光强度为7×1031光子·m-2·s-1以上时，病甲真菌培养转阴性。但是，当能量增加为17×1031光子·m-2·s-1时将影响甲板的结构。

2 光动力疗法

光动力治疗甲真菌病的作用原理是光敏剂富集于异常细胞上，在适当波长的光照射下，产生以单线态氧为代表的一系列毒性活性产物，诱发病变组织发生坏死或损伤。

体外实验中，Giroldo等［22］发现，以亚甲蓝作为光敏剂的光动力疗法明显增加白念珠菌的膜通透性，抑制其生长。Paz-Cristobal等［23］发现，应用金丝桃素作为光敏剂进行的光动力治疗在体外对多种皮肤癣菌有杀菌作用。临床中，Sotiriou等［24］运用光动力疗法进行了一项包含30例甲真菌病患者的临床试验，治疗中使用20%尿素封包后拔甲，光敏剂使用氨基酮戊酸，激光波长570～670 nm，能量40 J/cm2，共治疗2～3次，治疗间隔为2周。治疗后随访12个月时有13例达到临床及真菌学痊愈；随访至18个月时有11例 达到临床及真菌性痊愈。Souza等［25］以2%亚甲蓝为光敏剂治疗22例红色毛癣菌感染的甲真菌病患者，波长630 nm，能量36 J/cm2，2周1次，共治疗6个月，结果显示，轻中度及重度患者趾甲的改善率分别为100%和63.6%。Figueiredo Souza等［26］将光动力疗法（光敏剂为2%亚甲蓝）与口服氟康唑（每周300 mg）进行了一组随机对照试验，结果显示，光动力疗效优于口服氟康唑，是一种安全有效的治疗方法。

3 物理辅助治疗

3.1电离子导入：电离子导入疗法是一种运用电流来提高外用药物递送率的技术。Nair等［27］的研究发现，联合离子导入后，盐酸特比萘芬在甲板的渗透性明显增高，且药物在甲板下富集。Amichai等［28］的研究也证实，盐酸特比萘芬溶液的电离子导入方法治疗甲真菌病安全有效。该研究将受试者随机分为2组，A组用盐酸特比萘芬溶液电离子导入方法，电离子导入装置电流参数为100 mA/cm2，B组单用盐酸特比萘芬溶液，治疗结束后，A组中长出健康趾甲超过1.5 mm的患者为40%，而B组仅为11%。随访8周时，A组患者真菌镜检阳性率仅为16%，而B组为53%。使用电离子导入的患者治疗中除了轻度刺痛感外，未见其他严重不良反应。

3.2 微孔技术：美国PathFormer公司已获得美国食品药品监督管理局批准用以在甲板上制造微孔，辅助外用药物治疗甲真菌病［29］，取得了一定的疗效。该公司另一种产品microscission使用惰性气体在甲板局部爆破产生微孔，也可达到类似效果。

4 结语

物理治疗普遍操作方便，疼痛小，不良反应少，很大程度上提高了患者的依从性，给甲真菌病的治疗提供新思路。然而，目前甲真菌病的药物治疗尤其是口服药物治疗疗效已获得公认，且有大量循证医学证据支持，而大多数物理治疗的治愈率不超过50%。同时，物理治疗方法在该领域还处于起步阶段，具体作用机制尚不明确，其远期疗效和不良反应尚待观察。如何根据不同的甲真菌病类型和患者个体情况选择个性化的治疗方案，如何确定治疗参数才能达到最大的疗效及最小的不良反应，均需要大样本前瞻性试验研究论证。

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Application of physiotherapy in onychomycosis

Huang He,Zhou Bingrong,Xu Yang,Luo Dan.
Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China

Onychomycosis is a kind of finger or toe nail disorders caused by the infection with dermatophytes or other fungi.The current treatment of onychomycosis can be divided into pharmacotherapy and physiotherapy.Pharmacotherapy,including oral and topical antifungal agents,has definite therapeutic effects and is the most effective approach at present.However,pharmacotherapy has some disadvantages,such as a long-term course of treatment,obvious side effects,and poor patient compliance.Physiotherapy,as a secondline therapy,includes laser therapy,photodynamic therapy and adjuvant physical therapy.Many experiments and clinical studies have shown that physiotherapy is effective for the treatment of onychomycosis with few adverse effects and wide applicability,and has been gradually becoming a new hotspot in the treatment of onychomycosis.

Onychomycosis;Physical therapy modalities;Laser therapy;Photochemotherapy;Nails

Luo Dan,Email:daniluo2005@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.06.009

骆丹，Email:daniluo2005@163.com

2014-12-16）