隆突性皮肤纤维肉瘤的治疗进展

温斯健 孙建方

隆突性皮肤纤维肉瘤的治疗进展

温斯健 孙建方

隆突性皮肤纤维肉瘤是一种罕见的交界恶性/潜在低度恶性肿瘤，局部复发率高，远处转移率低。隆突性皮肤纤维肉瘤好发年龄20～50岁，好发部位为躯干，典型临床表现为在萎缩性斑块基础上出现直径大小不一的多发硬性结节，组织学特征由单一编席样或车辐状排列的梭形细胞组成，呈浸润性生长。隆突性皮肤纤维肉瘤的标准治疗方式是局部扩大切除，外科切缘通常要求为2～3 cm。Mohs手术以及改良Mohs手术有良好的治疗前景，术后可适当辅以放射治疗。近年来，隆突性皮肤纤维肉瘤发病机制得到进一步阐明，90%的隆突性皮肤纤维肉瘤患者发生染色体17和22重排，靶向药物方面已批准伊马替尼可用于治疗不能切除和（或）转移和（或）复发性隆突性皮肤纤维肉瘤患者。

皮肤纤维肉瘤；外科手术；Mohs外科手术；放射治疗剂量；分子靶向治疗

隆突性皮肤纤维肉瘤（dermatofbrosarcoma protuberans，DFSP）是一种罕见的交界恶性/潜在低度恶性纤维组织细胞肿瘤，通常生长较慢，局部复发率较高而远处转移率较低，发生率约占所有恶性肿瘤的0.1%，约占所有软组织肉瘤的1%［1］。该病由Sherwell和Taylor于1890年首次描述和报道。外科治疗和放射治疗是DFSP的传统治疗手段，随着对DFSP发病机制的进一步阐明，以伊马替尼为主的靶向药物治疗取得了较大进展。

作者单位：210042南京，中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所病理科

1 DFSP的临床和病理特征

DFSP可发生于任何年龄（包括先天性患者［2］），但常发生于20～50岁成年人，没有性别差异。约40%～50%患者皮损好发于躯干，尤以胸部和肩部为甚；30%～40%发生于四肢的近端（上肢多于下肢）；10%～15%发生于头颈部，主要在头皮、颊部和锁骨上方；位于四肢末端者少见。肿瘤最初表现为无症状的萎缩性、硬化的紫色、蓝红色或褐色的斑块。随着病程进展（时间长短不一，短则数月，长则数十年），在斑块基础上出现直径大小不一（一般为2～5 cm，少数可达20 cm）的多发硬性结节，DFSP由此得名。少数情况下，DFSP起病即表现为单发的结节。显微镜下观察，病变无界限，在真皮和皮下组织内呈蟹爪样浸润性生长，累及皮下形成特征性的蜂窝状模式，有些病变可侵及筋膜甚至肌肉，远超临床上表现出来的边界［3］。组织学特征由单一编席样或车辐状排列的梭形细胞组成，细胞浓染，异形性低，几乎无核分裂象。肿瘤上方的表皮常萎缩，少数可见轻中度棘层肥厚，但不会像皮肤纤维瘤那样明显。免疫组化CD34呈阳性表达［4］。已报道DFSP有多种亚型［1］，包括典型/普通型、色素型（Bednar tumor）、黏液型、颗粒细胞型、萎缩型、纤维肉瘤型、硬化型、伴有巨细胞成纤维细胞瘤样区域的DFSP以及灶性肌样/肌成纤维细胞样分化的DFSP等。

2 DFSP的外科治疗

手术切除是治疗DFSP最主要的方法。目前临床采用的切除方式包括肿瘤局部切除术、扩大切除术及Mohs手术。若切除不彻底常会复发，一般复发灶的细胞分化程度较原发灶要差，病变也逐渐趋向于典型的恶性转化，当纤维肉瘤样改变的区域超过肿瘤的5%时，则称作纤维肉瘤型DFSP［5］。DFSP的浸润性生长模式是导致切除不彻底和复发的重要原因。局部切除术后局部复发率达26%～60%，而扩大切除（切缘距肿瘤2～3 cm）后局部复发率明显降低，为0～30%。有报道［6］切缘达5 cm的扩大切除术后局部复发率<5%。因此，随着切缘的扩大，局部复发率逐渐降低，足够的切除范围对于DFSP是最重要的影响复发和转移的决定性因素。但是扩大切除术并不总是可行的，比如，头颈部DFSP或者儿童DFSP；如果切缘过大，感染及出血等术后并发症的发生率就会增加，伤口缝合难度增加且影响外观。因此，局部DFSP的标准治疗方式是局部扩大切除，外科切缘通常要求为 2～3 cm［7］。

Mohs手术具有两大优势，即皮肤肿瘤的高治愈率和避免无谓地扩大手术创面。有研究表明，DFSP进行Mohs手术治疗后复发率0～8.3%，中位复发率<1%，低于采用局部切除术治疗且切缘阴性患者的复发率。应用Mohs手术切除治疗局部DFSP的经验有限［8］。因此Mohs手术不推荐作为DFSP的首选手术方式，有条件的单位可以开展。

在标准Mohs手术上逐渐发展了改良的Mohs手术［9］，也叫慢Mohs手术。慢Mohs手术标本用甲醛液固定石蜡包埋或仍用冰冻切片，切片进行组织病理学分析，等待病理结果期间患者可以自由活动，手术后皮肤缺损区暂时用合成的伤口敷料覆盖，直到证实Mohs手术将肿瘤一期完全切除，然后缝合或植皮，整个过程需要数天。Chaput等［10］报道了35例接受改良Mohs手术治疗的DFSP患者，随访46个月均未见复发。Barysch等［11］回顾性总结了 4例儿童DFSP患者，接受改良Mohs手术，平均切缘为瘤旁1.5 cm，随访11.3～32.6个月均未见复发。改良Mohs手术是一种有良好前景的治疗DFSP的手术方式。

3 DFSP的放射治疗

多数学者认为，DFSP对辅助放射治疗（简称放疗）是敏感的。目前对于手术切除范围不够、显微镜下有残留且再次手术有困难、具有较高局部复发率和显微镜下无残留但皮损太大的DFSP患者推荐进行放疗［12］。研究表明，辅助放疗可以减少局部复发的风险。孔亚梅和彭云武等［13］总结了15例DFSP患者，均先行肿瘤扩大切除术，术后1个月开始接受电子线照射治疗。15例中仅1例在术后4年时出现局部复发，再次行扩大切除术及术后放疗，无远处转移复发者。5年无复发生存率为93.3%，复发率为6.7%，疗效确切，不良反应轻，值得临床推广。

4 DFSP的靶向治疗

导致DFSP发生的关键是染色体17和22重排，形成超数环状染色体［r（17；22）］或转位染色体［t（17；22）］，从而导致染色体 PDGFB（the platelet derived growth factor beta chain） 和 COLIAl（the collagen type 1 alpha 1 chain）基因融合。这种特征性的染色体重排引起PDGFB基因转录上调，功能性的PDGFB异常表达并激活其受体，引起细胞恶性转化，导致肿瘤发生［14］。90%的DFSP患者发生染色体17和22重排［1］。PDGFB受体可被酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（imatinib）阻滞。imatinib用于DFSP的靶向治疗始于2002年［15］，之后陆续有临床试验的报道。迄今为止，已有100多例局部进展性DFSP患者接受伊马替尼治疗，每日口服剂量为400～800 mg，用药疗程为2～24个月（中位疗程为4个月），经平均为2年的随访后发现，肿瘤约可缩小50%。

Ugurel等［16］报道了一项多中心的Ⅱ期临床试验，16例不适宜手术治疗、具有t（17；22）的进展期或转移的纤维肉瘤型DFSP患者接受伊马替尼600 mg/d治疗，中位治疗周期3.1个月，肿瘤平均可缩小31.5%，7.1%达完全缓解，50.0%部分缓解，35.7%疾病稳定，7.1%的患者疾病进展。经过平均6.4年的随访，有1例DFSP患者出现耐药，改为舒尼替尼后再次缓解。Kérob等［17］报道了25例DFSP（肿瘤中位大小为4.5 cm）患者，参加Ⅱ期临床试验，在术前接受伊马替尼600 mg/d治疗2个月。结果9例（36%）患者获得明显疗效，肿瘤中位体积下降约20%。部分最初评估为不可切除或估计要接受功能损伤性手术，在接受了伊马替尼治疗后转为可切除手术。伊马替尼治疗的不良反应是轻微且可以控制的，常见不良反应为水钠潴留、消化不良、恶心、呕吐、皮疹、骨髓抑制等。值得一提的是，伊马替尼临床有效性取决于肿瘤是否存在t（17；22），而与肿瘤是否原发或转移无关，因此在给予伊马替尼治疗前必须检测t（17；22）的状态。通常以下情况可能需要伊马替尼治疗：①局部晚期DFSP不能手术切除；②局部晚期DFSP，缩小肿瘤体积后有助于手术切除；③转移性疾病不适合手术切除［18］。术前伊马替尼治疗能否将肿瘤缩小到适合切除的大小，尚不清楚。

用伊马替尼治疗DFSP后可能出现治疗无效、耐药、肿瘤复发、进展等，有人通过全基因组测序对耐药前后的肿瘤组织进行分析，发现存在多个基因位点的体细胞非同义突变［19］。基于以上原因，需要筛选或研发其他的替代药物。索拉非尼（sorafenib）是一种多激酶抑制剂。能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括PDGFR。Kamar等［20］于2013年报道1例35岁的男性DFSP患者，皮损经多次扩大切除术并左上肢截肢术和两次术后放疗均复发，院外曾接受伊马替尼400 mg/d口服治疗有效，维持治疗2年后DFSP再次进展，改为800 mg/d口服无效。入院时DFSP皮损广泛累及上胸部和颈部，给予索拉非尼800 mg/d口服，数天后皮损戏剧性地变小，该患者维持治疗5个月，未见皮损复发和进展。

5 结语

DFSP局部复发率高，远处转移率低，手术切除是治疗DFSP最主要的方法。DFSP的标准治疗方式是局部扩大切除，外科切缘通常要求为2～3 cm。Mohs手术以及改良Mohs手术是有良好前景的治疗DFSP的手术方式。术后可适当辅以放射治疗。靶向药物方面目前已批准伊马替尼用于治疗不可切除和（或）转移和（或）复发性DFSP患者。用伊马替尼治疗DFSP后可能出现耐药、肿瘤复发、进展等，需要筛选或研发其他的替代药物，如索拉非尼等。

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Treatment of dermatofibrosarcoma protuberans

Wen Sijian,Sun Jianfang.
Department of Pathology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Dermatofibrosarcoma protuberans （DFSP） is a rare borderline malignant or potentially lowgrade malignant neoplasm with a high local recurrence rate and a low risk of metastasis.DFSP usually occurs on the trunk in people aged 20－50 years,and is characterized by multiple indurated nodules varying in size and arising on atrophic plaques.Histologically,the tumor consists of uniform spindle cells which grow infiltratively and are arranged in a storiform or cartwheel pattern.The standard therapy of DFSP is wide local excision with a margin of 2 － 3 cm.Mohs′surgery and modified Mohs′surgery have shown a good prospect in the treatment of DFSP.Radiation therapy can serve as an adjuvant treatment after surgery.In recent years,the pathogenesis of DFSP has been further clarified and studies have shown that chromosomes 17 and 22 are rearranged in 90%of patients with DFSP.As a targeted drug,imatinib has been approved for the treatment of DFSP in patients with unresectable,metastatic and/or recurrent DFSP.

Dermatofibrosarcoma;Surgical procedures,operative;Mohs surgery;Radiotherapy dosage;Molecular targeted therapy

Sun Jianfang,Email:fangmin5758@aliyun.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.06.006

江苏省临床医学科技专项（BL2012003）

孙建方，Email：fangmin5758@aliyun.com

2015-01-30）