梅毒治疗后血清学转归及其影响因素

叶兴东 戴向农

梅毒治疗后血清学转归及其影响因素

叶兴东 戴向农

梅毒治疗后血清学转归包括血清学治愈、血清固定以及血清学失败。血清学治愈是指梅毒患者经推荐方案治疗后，其血清快速血浆反应素环状卡片试验定性转为阴性或定量滴度下降至少4倍或以上。血清固定是指治疗后，患者血清快速血浆反应素环状卡片试验滴度下降到一定水平后，早期梅毒随访6～12个月、晚期梅毒随访12～24个月不再变化或上下波动＜1个滴度的现象。血清学失败是指治疗后梅毒患者血清快速血浆反应素环状卡片试验不降低，出现4倍及以上的上升现象。血清学转归与梅毒临床类型、治疗方案、起始快速血浆反应素环状卡片试验滴度、隐匿性苍白螺旋体感染、是否有人免疫缺陷病毒感染等因素有关。梅毒血清固定患者需要进行非特异性抗体定期检测，必要时给予治疗。血清学失败者，可能是病原体对治疗药物不敏感，应重新治疗。

梅毒；反应素类；血清学；影响因素分析

梅毒是苍白螺旋体（Tp）感染引起的一种慢性性传播疾病，是HIV感染和传播的促发因素之一［1］，梅毒患者血清中有TP特异性及非特异性两种抗体，其中TP特异性抗体部分针对TPN17/TPN47抗原［2］，该抗体在15% ～25%早期梅毒患者治疗后2～3年内转阴［3］，其余则终身阳性。Tp非特异性抗体血清水平随梅毒的病情及治疗而变化。广义的梅毒治疗后血清学转归是指梅毒患者经过推荐方案、规范疗程治疗后血清特异性及非特异性抗体的转归，而狭义的血清学转归仅指血清非特异性抗体变化，包括血清学治愈、血清固定、血清学失败或复发。现就狭义梅毒治疗后血清学转归的概念、相关影响因素以及梅毒血清固定和复发的处理进行概述。

1 梅毒血清学转归及其概念

1.1 梅毒血清学治愈：早期梅毒经有效治疗后，随访6个月，患者血清非特异性抗体水平，如快速血浆反应素环状卡片试验（RPR）由阳性转为阴性或滴度降低 ≥ 4倍者，称为梅毒血清学治愈［4-5］。Tong等［6］认为，随访12个月内，RPR转阴或下降 ≥4倍称为治愈。由于6个月后RPR滴度可能因再治疗或不治疗连续随访而继续降低［6-7］，从有利于梅毒早诊早治的角度，以6个月下降4倍或转阴为血清学治愈比较合适，如孕妇梅毒抗体被动转移的婴幼儿，非特异性抗体半衰期为21 d［8］，尽管胎传梅毒治疗期间仍有抗体产生，在有效治疗的情况下，6个月观察随访是合理的。

1.2 梅毒血清学固定：梅毒患者治疗后血清RPR滴度下降到一定程度不再下降、或上下波动一个滴度的现象，称为梅毒血清固定。一般认为，早期梅毒有效治疗后，RPR在≤1∶8水平维持达＞6个月（但＜12个月）、晚期梅毒 ＞12个月（但 ＜24个月）即可判为血清固定。Li等［5］认为，早期梅毒治疗后6个月，血清RPR定量滴度下降＜4倍称为血清固定。Tong等［6］认为，推荐方案治疗后12个月，RPR上下波动2倍之内均称为血清固定，即血清固定者RPR滴度也可以上升。因此，梅毒血清固定的诊断，必须强调在规范治疗的前提下，再考虑随访期间RPR 定量滴度变化幅度等因素［3-4］。 Seña 等［7］对82例HIV阴性的早期梅毒治疗后6个月仍血清固定的患者，用苄星青霉素再治疗，继续随访6个月，发现22例（27%）有血清学RPR滴度下降。但也有学者将治疗后6个月血清RPR下降2倍之内称为治疗失败［9］。

1.3 梅毒血清学治疗失败和复发：驱梅治疗后RPR滴度维持 ≥ 1∶64，或治疗后上升4倍，或治疗后3～6个月滴度下降＜4倍、硬下疳或皮损持续＞1个月或治疗后1周皮损暗视野检查Tp阳性或临床出现新的梅毒表现即属于治疗失败［3，9-11］。梅毒血清学治疗失败多见于青霉素过敏使用替代方案的治疗者。复发是指治疗后梅毒血清非特异性抗体滴度水平下降4倍后又恢复到治疗前、甚至更高水平。

2 影响梅毒血清学转归的因素

2.1 梅毒血清学转归与HIV感染的关系：Palacios等［12］报道了青霉素治疗141例HIV阳性梅毒（早期104例、晚期36例、病期不明1例），男性占98.5%，男男同性性行为人群（MSM）87.2%，CD4+细胞平均为457个/mm3，HIV病毒载量为4.72log10，治疗后每3个月检测RPR，早、晚期梅毒分别随访12个月、24个月，结果早、晚期梅毒治疗失败率分别是18.0%、18.5%，且治疗失败与CD4+计数 ＜295/mm3有关；血清固定率为 31.8%（36/113）［13］。Kim 等［14］对HIV阳性的156例梅毒，男性占75%，MSM53.2%，同样青霉素治疗后随访12个月，122例（78.2%）治疗成功和血清固定（早期21%、晚期53.9%，神经梅毒3.2%），34例（21.8%）治疗失败（早期17.3%，晚期3.2%，神经梅毒1.3%），研究提示，HIV感染的早期梅毒治疗失败率高，治疗成功及血清固定者CD4+为378 个/mm3，治疗失败者 CD4+平均为 364 个/mm3，但CD4+细胞数与梅毒治疗失败无关，结果的差异可能与2项研究中MSM构成不同，且Kim研究中治疗失败者整体CD4+细胞数高分组差异有关。

2.2 梅毒血清学转归与治疗方案的关系：Sena等［4］用常规剂量注射苄星青霉素、口服阿奇霉素2 g（顿服）、多西环素3种药物，分别治疗285例、296例、12例HIV阴性的早期梅毒并随访6个月，各组血清治愈率差异无统计学意义。Smith等［15］报道，分别用头孢曲松1 g肌内注射，每天1次，共15 d和普鲁卡因青霉素（常规剂量和疗程）分别治疗合并HIV感染、血清RPR 1∶4的潜伏梅毒共31例，随访24例共6个月，普鲁卡因青霉素组、头孢曲松组治愈率分别为70%、71%，而血清固定率分别为30%、14%；普鲁卡因青霉素、头孢曲松组复发率分别为20%、7%，可见普鲁卡因青霉素组血清固定率及复发率均高于头孢曲松组。Agmon-Levin等［16］报道，青霉素治疗HIV感染的梅毒150例（90%为晚期潜伏梅毒），81例患者随访12个月，26%的患者治疗成功，41%血清固定，33%治疗失败，作者认为，梅毒合并HIV感染后，即使青霉素治疗，梅毒治疗失败和血清固定也常见。李军等［17］用苄星青霉素和阿奇霉素治疗172例各类型早期梅毒，发现苄星青霉素组血清抵抗率为26.4%，低于阿奇霉素组76.9%。叶兴东等［18］用苄星青霉素常规剂量、或联合苄星青霉素和头孢曲松每天1 g肌内注射，治疗10 d，或单独头孢曲松每天1 g肌内注射，治疗10 d，3种方案治疗早期梅毒96例（一期30例、二期31例、早期潜伏35例），每月复检RPR共6个月，结果联合治疗组患者好转（RPR降2个滴度）、痊愈（RPR转阴）时间分别缩短20%、30%，且92.7%均在3个月痊愈。头孢曲松治疗组一期梅毒血清RPR滴度下降最快（0.8个月），而潜伏梅毒与二期梅毒疗效无差异，苄星青霉素及头孢曲松治疗梅毒的疗效与疗程或总剂量有关。赵玉磊等［19］对HIV阴性的梅毒治疗随访也发现，非青霉素疗法血清固定发生率较高。总体上，青霉素或头孢曲松治疗的血清固定及失败率较阿奇霉素、多西环素口服疗法低，头孢菌素治疗组的结局是否好于普鲁卡因青霉素治疗组，则需要更多研究。

2.3 梅毒血清学转归与初始RPR滴度的关系：Seña等对465例HIV阴性、年龄＞18周岁早期梅毒患者进行随访，在疗程结束后即时、12周、24周时分别随访RPR检测，血清治愈率79%，血清固定率21%，多因素分析显示，RPR起始滴度较高与血清学治愈有关［4，7］。Li等［5］对 501 例 HIV 阴性血清学治愈及血清固定者回顾性研究表明，起始RPR滴度≤1∶32者治疗后6个月血清固定率较RPR＞1∶32者高，同时，IgM阴性者血清固定率较IgM阳性者高。李军等［17］报道，RPR初始滴度较低者血清抵抗发生率较高，如滴度为1∶4的患者抵抗发生率高达50%。赵玉磊等［19］研究也发现，血清固定与RPR起始滴度＜1∶16有关。但梅毒合并HIV阳性治疗后转归与滴度的关系研究结果不一致。Kim等［14］对合并HIV感染的205例RPR/梅毒螺旋体血球凝集试验（TPPA）双阳性梅毒治疗后，对至少随访12个月的156例患者分析发现，治疗失败与早期梅毒、病期不明梅毒、RPR＜1∶16及＞1∶64有关。可见，不论HIV阳性与否，多数研究认为，起始RPR滴度 ＜1∶16的患者，其血清固定发生率高于起始滴度＞1∶16者。

2.4 血清学转归与梅毒临床类型之间的关系：Li等［5］对501例血清学治愈及血清固定患者回顾性研究表明，6个月的随访期，一期、二期梅毒分别有86.2%、93%达到血清学治愈，而早期潜伏梅毒，只有71.5%达到治愈，早期潜伏梅毒血清固定率高于一期、二期梅毒。Agmon-Levin等［16］报道合并HIV感染的梅毒150例，其中135例合并晚期潜伏梅毒，依据不同类型均选用相应青霉素治疗，81例随访12个月，26%治疗成功，41%出现血清固定，33%青霉素治疗失败，累计74%的患者出现血清固定或治疗失败，提示HIV感染合并梅毒，尤其合并免疫缺陷及长期梅毒感染者，更有可能治疗失败或血清固定。李军等［17］用阿奇霉素和苄星青霉素治疗并随访172例各类早期梅毒患者，发现一期梅毒血清固定率8.7%，显著低于早期潜伏梅毒42.2%。关于潜伏梅毒，由于研究分组不统一，有结果不一致的报道，如 Seña 等［4］研究提示，血清治愈多见于早期梅毒（一期、二期、早期潜伏）。总体上，潜伏梅毒尤其晚期潜伏梅毒较显性梅毒容易出现血清固定。

2.5 Tp的抗原性改变及隐匿感染与血清固定：LaFond等［20］在兔模型实验中证实，Tp分子生物学分型tpr基因家族中tprK基因存在高度变异性，这种高度变异性可能使Tp逃逸机体对其免疫性，致使Tp持续慢性感染。另外，Tp感染机体后，可进入隐匿部位（如脑脊液、眼前房、淋巴结及骨关节），或形成肉芽组织包裹，药物不能到达，引起Tp长期潜伏，引起血清固定。15%～40%早期梅毒患者脑脊液中可发现Tp，而苄星青霉素不能完全透过血脑屏障，或脑脊液中不能检出足量的苄星青霉素，药物不足以杀灭其中的Tp，导致残存Tp慢性感染［3］。

2.6 梅毒血清固定与驱梅处理：Zhou等［11］报道治疗后血清RPR下降 ≥4倍但未转阴的早期梅毒，随访期间发生神经梅毒，提示患者体内存在活动性Tp。Lin等［21］对血清固定的411例TPPA-RPR双阳性患者的研究发现，IgM阳性率为33.1%，显著高于TPPA单阳性及RPR-TPPA双阴性组，对其中289例行Tp-DNA检测，阳性率为32.53%。提示血清固定的梅毒患者可能需要再治疗。Seña 等［7］报道，对82 例HIV阴性的早期梅毒治疗后6个月仍血清固定患者，用苄星青霉素重复治疗，继续随访6个月，发现27%血清RPR滴度下降。由于美国、捷克、中国等多个国家和地区已发现Tp对大环内酯类抗生素耐药［22-24］，因此，在此类耐药流行区，避免选择大环内酯类抗生素，可以选择头孢曲松，但剂量和疗程需要更多研究，以便提高远期疗效。

3 结语

梅毒血清学治愈是梅毒治疗的理想状态。梅毒血清固定也是临床治疗中的挑战，其原因是多方面的，与潜伏梅毒类型、起始RPR低滴度、非青霉素治疗方案、机体隐匿部位长期Tp活动性感染、合并HIV感染等有关。关于机体免疫状态与血清固定的关系远没有共识，需要更多研究［17］，血清固定患者由于存在传染性及造成进行性损害的风险，因此，对于无禁忌证的梅毒血清固定者，应进行脑脊液检测排除神经梅毒，一旦发现异常，应给予青霉素积极治疗，以便最大程度的保护患者健康。

［1］ Mehta SD,Moses S,Parker CB,et al.Circumcision status and incident herpes simplex virus type 2 infection,genital ulcer disease,and HIV infection［J］.AIDS,2012,26（9）:1141-1149.

［2］ Lin LR,Tong ML,Fu ZG,et al.Evaluation of a colloidal gold immunochromatography assay in the detection ofTreponema pallidum specific IgM antibody in syphilis serofast reaction patients:a serologic marker for the relapse and infection of syphilis［J］.Diagn Microbiol Infect Dis,2011,70（1）:10-16.

［3］ Workowski KA,Berman S,Centers for Disease Control and Prevention （CDC）.Sexually transmitted diseases treatment guidelines,2010 ［J］.MMWR Recomm Rep,2010,59（RR-12）:1-110.

［4］ Seña AC,Wolff M,Martin DH,et al.Predictors of serological cure and Serofast State after treatment in HIV-negative persons with early syphilis ［J］.Clin Infect Dis,2011,53 （11）:1092-1099.

［5］ Li J,Wang LN,Zheng HY.Predictors of serological cure and serofast state after treatment in HIV-negative patients with early syphilis in China［J］.Sex Transm Infect,2013,89（1）:69.

［6］ Tong ML,Lin LR,Liu GL,et al.Factors associated with serological cure and the serofast state of HIV-negative patients with primary,secondary,latent,and tertiary syphilis［J/OL］.PLoS One,2013,8（7）:e70102［2013-07-22］.http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0070102.

［7］ Seña AC,Wolff M,Behets F,et al.Response to therapy following retreatment of serofast early syphilis patients with benzathine penicillin［J］.Clin Infect Dis,2013,56（3）:420-422.

［8］ Herremans T,Kortbeek L,Notermans DW.A review of diagnostic tests for congenital syphilis in newborns［J］.Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2010,29（5）:495-501.

［9］ Zhou P,Li K,Lu H,et al.Azithromycin treatment failure among primary and secondary syphilis patients in Shanghai ［J］.Sex Transm Dis,2010,37（11）:726-729.

［10］ Stoner BP.Current controversies in the management of adult syphilis［J］.Clin Infect Dis,2007,44 （Suppl 3）:S130-146.

［11］ Zhou P,Gu X,Lu H,et al.Re-evaluation of serological criteria for early syphilis treatment efficacy:progression to neurosyphilis despite therapy［J］.Sex Transm Infect,2012,88（5）:342-345.

［12］ Palacios R,Navarro F,Moreno T.Abstracts ofthe Eleventh International Congress on Drug Therapy in HIV Infection［C］.UK：Glasgow,2012.

［13］ Jinno S,Anker B,Kaur P,et al.Predictors of serological failure after treatment in HIV-infected patients with early syphilis in the emerging era of universal antiretroviral therapy use ［J］.BMC Infect Dis,2013,13:605.

［14］ Kim JH,Psevdos G Jr,Suh J,et al.Factors influencing syphilis treatment failure and/or re-infection in HIV co-infected patients:immunosuppression or behaviors［J］.Chin Med J （Engl）,2011,124（14）:2123-2126.

［15］ Smith NH,Musher DM,Huang DB,et al.Response of HIV-infected patients with asymptomatic syphilis to intensive intramuscular therapy with ceftriaxone or procaine penicillin ［J］.Int J STD AIDS,2004,15（5）:328-332.

［16］ Agmon-Levin N,Elbirt D,Asher I,et al.Syphilis and HIV coinfection in an Israeli HIV clinic:incidence and outcome［J］.Int J STD AIDS,2010,21（4）:249-252.

［17］李军,王林娜,左亚刚,等.梅毒血清抵抗患者临床分析及免疫功能研究［J］.中华医学杂志,2009,89（12）：813-816.

［18］叶兴东,林霭,朱慧兰,等.三种方案治疗早期梅毒的疗效研究［J］.中国麻风皮肤病杂志,2003,19（3）:240-241.

［19］赵玉磊，乐文静，朱晓凤，等.梅毒患者治疗后血清学转归的影响因探讨［J］.国际皮肤性病学杂志,2014,40（3）:146.

［20］ LaFond RE,Molini BJ,Van Voorhis WC,et al.Antigenic variation of TprK V regions abrogates specific antibody binding in syphilis［J］.Infect Immun,2006,74（11）:6244-6251.

［21］ Lin LR,Zheng WH,Tong ML,et al.Further evaluation of the characteristics ofTreponema pallidum-specific IgM antibody in syphilis serofast reaction patients［J］.Diagn Microbiol Infect Dis,2011,71（3）:201-207.

［22］ Müller EE,Paz-Bailey G,Lewis DA.Macrolide resistance testing and molecular subtyping ofTreponema pallidumstrains from southern Africa［J］.Sex Transm Infect,2012,88（6）:470-474.

［23］ Grimes M,Sahi SK,Godornes BC,et al.Two mutations associated with macrolide resistance inTreponema pallidum:increasing prevalence and correlation with molecular strain type in Seattle,Washington［J］.Sex Transm Dis,2012,39（12）:954-958.

［24］ Flasarová M,Pospíšilová P,Mikalová L,et al.Sequencing-based molecular typing of treponema pallidum strains in the Czech Republic:all identified genotypes are related to the sequence of the SS14 strain［J］.Acta Derm Venereol,2012,92（6）:669-674.

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Serological outcomes after treatment for syphilis and their influencing factors

Ye Xingdong,Dai Xiangnong.Department of Dermatology,Guangzhou Institute of Dermatology,Guangzhou 510095,China

After treatment for syphilis,serological outcomes include serological cure,serofast state and serological failure.Serological cure means that rapid plasma reagin （RPR） test turns negative or RPR titer decreases by 4 folds or more after recommended anti-syphilitic treatment.Serofast state is defined as that RPR titer drops to a certain level and then remains unchanged or fluctuates by less than 1 fold during 6－12 months of follow-up in patients with early syphilis or during 12－24 months of follow-up in patients with late syphilis after anti-syphilitic treatment.Serological failure means that RPR titer rises by 4 times or more after anti-syphilitic treatment.Serological outcomes are related to clinical forms of syphilis,treatment protocols,initial RPR titer,asymptomatic infection with Treponema palladium,human immunodeficiency virus coinfection,etc.Serofast patients with syphilis should undergo periodic detection of nonspecific antibodies and receive treatment when necessary.Serological failure may be attributed toTreponema palladiumresistance to given drugs,and retreatment is required for these cases.

Syphilis;Reagins;Serology;Root cause analysis

Ye Xingdong,Email:xingdongye@21cn.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.02.021

广东省科技计划项目（2012B031800014）；广州市医药卫生科技项目（20121A031001）；广州市科技计划项目（201300000166）

510095广州市皮肤病防治所皮肤科

叶兴东，Email:xingdongye@21cn.com

2014-04-11）