氨甲环酸治疗黄褐斑的研究进展

粟倩雅 林彤

·综述·

氨甲环酸治疗黄褐斑的研究进展

粟倩雅 林彤

黄褐斑是一种常见的获得性色素增加性疾病，病因复杂，多种治疗方法均可改善黄褐斑，但疗效差及复发是临床常见的难题。氨甲环酸是一种抗纤溶药物，在临床上广泛用于治疗各种出血性疾病，近年来许多研究证实其治疗黄褐斑安全、有效。口服小剂量氨甲环酸治疗黄褐斑，可单独用药，或联合其他口服、外用药及激光治疗。用药时间的长短与疗效相关，一般用药1～2个月开始起效，治疗时间越长，疗效越好。静脉用药与口服药疗效无明显差别，但起效更快。氨甲环酸外用治疗黄褐斑与赋形剂无明显差异，局部微针和显微注射氨甲环酸有显著疗效，以前者疗效更佳。

黄褐斑；氨甲环酸；综合疗法；外用药；激光疗法；微针；显微注射

黄褐斑是一种常见的获得性色素增加性疾病，表现为无自觉症状的淡褐色至深褐色色素增加斑片，通常对称分布，无炎症表现及鳞屑。病因较复杂，与遗传、日光暴露、妊娠、口服避孕药、甲状腺异常、化妆品、药物等相关［1］。组织学上同时具有表皮与真皮的变化，表皮黑素细胞的数目增多或正常，其体积较大、突触较明显，另外有真皮层日光性弹性纤维变性、血管数目增加、肥大细胞计数增加等。目前治疗方法，包括口服维生素、外用脱色剂、化学剥脱及激光和光子治疗等，治疗有效，但各种治疗方法均有不足［2］。治疗无效及复发是临床常见的难题。

1 治疗黄褐斑的机制

氨甲环酸是一种抗纤溶药物，在临床上广泛用于治疗各种出血性疾病，其通过阻断纤溶酶原分子上的赖氨酸结合点而发挥抗纤维蛋白溶解的作用，不会增加凝血酶原活性，对凝血参数无影响，可以通过口服、静脉等方法给药。1979年日本学者首先报道氨甲环酸有治疗黄褐斑的作用。氨甲环酸是一种赖氨酸合成衍生物，其化学结构为对氨甲基环己烷羧酸，与酪氨酸的化学结构部分相似。研究认为，氨甲环酸可通过和酪氨酸竞争，干扰酪氨酸酶对酪氨酸代谢的催化作用，最终抑制黑素合成。氨甲环酸不能对酪氨酸酶产生直接作用，而是在有角质形成细胞的环境下，通过抑制可以对酪氨酸酶产生增强作用的sc-uPA，阻止纤溶酶原转化为纤溶酶而干扰黑素细胞和角质形成细胞之间的联系，减少黑素颗粒向角质形成细胞转运［3］。近年有研究不断探讨氨甲环酸治疗黄褐斑的机制［4-5］，已有大量研究证实了该药治疗黄褐斑的有效性和安全性。

有研究认为，氨甲环酸治疗黄褐斑的机制包括其对黄褐斑真皮病理变化的改变［6］。纤溶酶在新生血管形成中起重要作用，纤溶酶使细胞外基质结合态血管内皮生长因子转变为自由态从而发挥作用，以促进新生血管形成。氨甲环酸是纤溶酶抑制剂，因此可以抑制血管形成，减少红斑及血管数量。肥大细胞被认为与日光性弹力纤维变性有关；反复紫外线照射可以增加肥大细胞数目及类胰蛋白酶，后者可能与黄褐斑出现的基底细胞液化变性有关；肥大细胞还可通过产生如血管内皮生长因子等各种细胞因子促进新生血管形成。氨甲环酸能减少肥大细胞数目及抑制肥大细胞活性，从而影响上述改变［7］。

2 氨甲环酸系统用药治疗黄褐斑

Wu等［8］给予74例患者口服氨甲环酸250 mg，每天2次，连续6个月，10.8%最终痊愈（消退＞90%），54%明显好转（消退＞60%）。有5.4%的患者发生胃肠道反应，8.1%出现月经量减少，没有出现皮疹、头晕、脱发、嗜睡和性欲减退等不良反应。随访6个月，有9.5%的患者发生不同程度的黄褐斑复发。因此认为，口服氨甲环酸疗效良好，但所需疗程较长，不良反应轻微，使用较安全，复发率较低。Karn等［9］将260例黄褐斑患者分为两组，试验组同时给予常规去色素外用药及口服氨甲环酸250 mg，每天2次，对照组仅给予常规去色素外用药，两组均连续治疗3个月。作者认为，试验组疗效较对照组更显著、更持久。

为研究不同途径使用氨甲环酸的疗效，钱晓莺等［10］纳入了90例黄褐斑患者，A组静脉滴注氨甲环酸750 mg，每周2次；B组口服氨甲环酸250 mg，每天2次，两组均同时外用3%氨甲环酸注射液。疗效随时间逐渐提高，9个月时分别达到64.4%和62.2%，两组差异无统计学意义。但静脉组（平均起效时间21.2 d）起效快于口服组（平均起效时间52.6 d）。作者将该结果与国内其他研究相比，有效率更高，认为与联合外用药有关。

Na等［11］观察黄褐斑女性患者口服（氨甲环酸125 mg，每天3次）及外用（2%氨甲环酸）复合氨甲环酸制剂的疗效，在第4周和第8周分别评价疗效。结果22例患者完成了研究，没有发生严重不良反应。皮损的黑素指数改善有统计学意义，红斑指数也有改善，但无统计学意义。有趣的是，皮损处有改善，皮损周围却出现了上述两种指标的恶化，目前尚不清楚是何种机制。有作者给患者进行了组织学检查，发现表皮色素数目、血管数量及肥大细胞计数有减少［12］。

3 系统用氨甲环酸联合激光治疗黄褐斑

目前有数种激光可以治疗黄褐斑，亦存在疗效不佳及术后复发等难题，部分患者通过不同激光和光子联合治疗可以达到良好的疗效。同时，人们也尝试激光与药物联合应用以提高疗效，氨甲环酸成为了一种新的选择。

Shin等［13］将48例黄褐斑患者分为两组，试验组接受激光治疗并在8周内口服氨甲环酸，对照组仅用大光斑低能量Nd:YAG 1 064 nm激光治疗。最终两组均取得了良好疗效，治疗前后差异有统计学意义。试验组疗效优于对照组，差异均有统计学意义。有2例试验组患者分别发生了胃部不适和恶心，其他患者耐受良好。因此认为，大光斑低能量1 064 nm激光治疗黄褐斑疗效明显，联用口服氨甲环酸疗效更佳。

Cho等［14］回顾性分析了51例黄褐斑患者，所有患者均首先进行1次强脉冲光治疗，随后2～3周开始进行3～4次大光斑低能量Nd:YAG1 064 nm激光治疗，每次间隔1～2周，试验组同时口服氨甲环酸。两组间基线具有可比性，差异有统计学意义，且没有出现明显的不良反应。因此认为氨甲环酸可以提高激光治疗的疗效。为研究氨甲环酸能否影响激光治疗术后炎症后色素沉着，Kato等［15］将30余例Q开关红宝石激光术后患者分为两组，一组在术后4周内口服氨甲环酸750 mg/d，另一组为对照组。4周后发现两组间炎症后色素沉着发生率差异无统计学意义。作者认为可能与术后用药时间短有关。

从上述研究可以推测，氨甲环酸治疗黄褐斑口服小剂量即可有效，可以单独用药，或与其他口服、外用药以及激光联用。用药时间的长短与疗效有明显差异，一般用药后1～2个月开始起效，治疗时间越长，疗效越好。氨甲环酸的安全性较好，常见的不良反应主要是胃肠道反应，如恶心、呕吐和腹泻以及月经量减少；其用于出血性疾病剂量是3～4.5 g/d，曾有严重不良反应如血管栓塞、肺栓塞、心肌梗死的报道［16］。目前已有的研究中，治疗黄褐斑的剂量通常为500～750 mg/d，只有出血性疾病的1/9至1/3，结果均显示耐受性良好，尚未见严重不良反应的报道。

4 局部外用氨甲环酸治疗黄褐斑

Kanechorn Na Ayuthaya 等［17］在亚洲黄褐斑患者中进行了对照、随机、双盲的前瞻性试验，一共纳入23例黄褐斑女性患者，均表现为双侧的表皮型黄褐斑，其中一侧外用5%氨甲环酸，另一侧外用赋形剂，12周后评价疗效。最终5%氨甲环酸组和赋形剂组均获得了临床改善，但两组差异无统计学意义。不良反应方面，外用5%氨甲环酸，部分患者发生了红斑。因此，提示外用氨甲环酸对改善皮损可能与赋形剂相似，并没有起到治疗作用。但国内此前有报道认为，同时予系统及外用氨甲环酸，效果会优于单独系统用药［8］，但目前缺乏更为有说服力的对照试验及机制研究来支持该结果。

5 微针和显微注射氨甲环酸治疗黄褐斑

Lee等［18］纳入了100例黄褐斑女性患者，经局部麻醉后，通过显微注射（microinjection）氨甲环酸，单位厘米用量0.05 ml（4 mg/ml），每周注射1次，共12周。结果85例患者完成了治疗，9.4%患者获得明显改善（减轻51%～75%），76.5%患者获得一般程度改善（减轻26%～50%），14.1%患者获得轻微改善（减轻0～25%）。且患者耐受性均良好。因此，作者认为，局部皮损内注射氨甲环酸治疗黄褐斑是一种有潜力的方法。

Budamakuntla等［19］将 60例黄褐斑患者分为两组，每组30例，分别用微针（microneedling）和显微注射局部皮损内注射，微针组予0.5～1 ml（4 mg/ml）注射于皮损处；显微注射组予单位厘米用量0.05 ml（4 mg/ml），每月注射1次，共3个月，随访3个月。随访结束时，微针组和显微注射组MASI评分分别提高了44.41%和35.72%，改善达50%以上的分别为41.38%和26.09%。主要不良反应是瘙痒、灼热及红斑，发生率分别为6.7%、5%及13.3%。微针和显微注射氨甲环酸均疗效显著，以前者疗效更佳，不良反应均轻微。

6 结语

氨甲环酸治疗黄褐斑已有30多年历史，长时间小剂量口服疗效确切，患者依从性较好，推荐使用剂量250 mg，每天2次或3次，用药1～2个月起效，建议连续使用6个月以上。局部采用微针和显微注射氨甲环酸也可能成为新的、有潜力的方法。目前尚没有比较不同剂量对疗效与复发率差异的研究，也缺乏长时间随访后复发率的报道。

［1］ Passeron T.Melasma pathogenesis and influencing factors:an overview of the latest research ［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2013,27（Suppl 1）:5-6.

［2］ Sehgal VN,Verma P,Srivastava G,et al.Melasma:treatment strategy［J］.J Cosmet Laser Ther,2011,13（6）:265-279.

［3］ Yasushi K.Mechanism of the inhibitory effect of tranexamic acid on melanogenesis in cutured human melanocytes in the presence of keratinocyte-conditioned medium ［J］.J Health Sci,2007,53（4）:389-396.

［4］ Li D,Shi Y,Li M,et al.Tranexamic acid can treat ultraviolet radiation-induced pigmentation in guineapigs ［J］.EurJ Dermatol,2010,20（3）:289-292.

［5］ Tse TW,Hui E.Tranexamic acid:an important adjuvant in the treatment of melasma［J］.J Cosmet Dermatol,2013,12（1）:57-66.

［6］ Torres-Álvarez B,Mesa-Garza IG,Castanedo-Cázares JP,et al.Histochemicaland immunohistochemicalstudyin melasma:evidence ofdamagein thebasalmembrane ［J］.Am J Dermatopathol,2011,33（3）:291-295.

［7］ Reichel CA,Lerchenberger M,Uhl B,et al.Plasmin inhibitors prevent leukocyte accumulation and remodeling events in the postischemic microvasculature ［J/OL］.PLoS One,2011,6（2）:e17229 ［2011-02-22］. http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0017229.

［8］ Wu S,Shi H,Wu H,et al.Treatment of melasma with oral administration of tranexamic acid［J］.Aesthetic Plast Surg,2012,36（4）:964-970.

［9］ Karn D,Kc S,Amatya A,et al.Oral tranexamic acid for the treatment of melasma ［J］.Kathmandu Univ Med J （KUMJ）,2012,10（40）:40-43.

［10］钱晓莺,赵春华,周宇,等.氨甲环酸不同给药途径治疗黄褐斑的疗效观察［J］.中华皮肤科杂志,2013,46（8）:598-599.

［11］ Na JI,Choi SY,Yang SH,et al.Effect of tranexamic acid on melasma:a clinical trial with histological evaluation ［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2013,27（8）:1035-1039.

［12］ Shin JW,Huh SY,Jeong JB,et al.Efficacy of Tranexamic Acid Containing Oral Medication on Melasma［J］.Korean J Dermatol,2011,49（7）:565-571.

［13］ Shin JU,Park J,Oh SH,et al.Oral tranexamic acid enhances the efficacy of low-fluence 1064-nm quality-switched neodymiumdoped yttrium aluminum garnet laser treatment for melasma in Koreans:a randomized,prospective trial［J］.Dermatol Surg,2013,39（3Pt1）:435-442.

［14］ Cho HH,Choi M,Cho S,et al.Role of oral tranexamic acid in melasma patients treated with IPL and low fluence QS Nd:YAG laser［J］.J Dermatolog Treat,2013,24（4）:292-296.

［15］ Kato H,Araki J,Eto H,et al.A prospective randomized controlled study of oral tranexamic acid for preventing postinflammatory hyperpigmentation after Q-switched ruby laser［J］.Dermatol Surg,2011,37（5）:605-610.

［16］ Dunn CJ,Goa KL.Tranexamic acid:a review of its use in surgery and other indications ［J］.Drugs,1999,57 （6）:1005-1032.

［17］ Kanechorn Na Ayuthaya P,Niumphradit N,Manosroi A,et al.Topical 5%tranexamic acid for the treatment of melasma in Asians:a double-blind randomized controlled clinical trial ［J］.J Cosmet Laser Ther,2012,14（3）:150-154.

［18］ Lee JH,Park JG,Lim SH,et al.Localized intradermal microinjection of tranexamic acid for treatment of melasma in Asian patients:a preliminary clinical trial ［J］.Dermatol Surg,2006,32（5）:626-631.

［19］ BudamakuntlaL,Loganathan E,Suresh DH,etal.A randomised,open-label,comparative study of tranexamic acid microinjections and tranexamic acid with microneedling in patients with melasma ［J］.J Cutan Aesthet Surg,2013,6（3）:139-143.

Tranexamic acid for the treatment of chloasma

Su Qianya,Lin Tong.Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Chloasma is a common acquired disorder of hyperpigmentation with complex etiology.Although there are many different therapies for chloasma,poor response and recurrence remain common clinical problems.Tranexamic acid,a kind of antifibrinolytic agent,is widely used to treat various kinds of hemorrhagic diseases.Many recent studies have proved it to be effective and safe in the treatment of chloasma.Small doses of oral tranexamic acid,alone or in combination with other oral medicines,externally applied drugs and lasers,can be used to treat chloasma.The therapeutic effect of tranexamic acid is related to the duration of medication treatment.The onset of action of tranexamic acid often takes 1 to 2 months,and the longer the treatment course,the better the outcome.Intravenous tranexamic acid does not differ from oral tranexamic acid in therapeutic effect,but the former shows a more rapid onset of action than the latter.There is no significant difference in efficacy for chloasma between topical tranexamic acid and vehicles,while microneedle injection of tranexamic acid exerts better efficacy than microinjection of it.

Chloasma;Tranexamic acid;Combined modality therapy;External application drugs;Laser therapy；Microneedling;Microinjection

Lin Tong,Email:ddlin@hotmail.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.02.006

江苏省自然科学基金（BK2012507）

210042南京，中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所

林彤，Email:ddlin@hotmail.com

2014-06-26）