静脉注射免疫球蛋白治疗某些皮肤病的进展

宋昊 徐秀莲

静脉注射免疫球蛋白治疗某些皮肤病的进展

宋昊 徐秀莲

最初静脉注射免疫球蛋白批准用于原发性免疫缺陷病的抗体替代治疗，随着对其作用机制的进一步认识，静脉注射免疫球蛋白用于治疗大疱性皮肤病、结缔组织病、重症药疹、川崎病等疾病，证实疗效好，提高了患者生存率；其相对安全性高，耐受性好，但也有一些不良反应。目前最大的缺陷是缺乏大样本的随机对照试验。

皮肤疾病；免疫球蛋白类；注射；治疗应用

免疫球蛋白是从人体血浆中分离出的血液制品，其中包含免疫球蛋白IgG以及少量IgM、IgA。20世纪70年代问世后，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）首先用于治疗原发性免疫缺陷病，其后在自身免疫病、器官移植中作为免疫调节剂的作用日渐明显。近年来，随着对IVIG作用机制及临床应用的不断完善，在皮肤科一些疾病的治疗中发挥重要的作用［1］。

1 免疫球蛋白（Ig）的作用机制

1.1 Fc受体结合介导的效应：Ig通过IgG Fc片段与巨噬细胞上Fcγ受体结合发挥抗炎效应。IVIG作用依赖Fc潜在的机制是通过使Fc受体饱和，以抑制内源性IgG自身抗体与Fc受体的结合，促进其清除，从而降低致病性抗体的水平［2］。Ig可以通过与高亲和力的FcγⅠ受体以及低亲和力的Fcγ受体Ⅱ、Ⅲ结合使网状内皮系统的致敏细胞不能发挥吞噬作用及抗体依赖的细胞毒作用［1］。

1.2 抑制补体介导的组织损伤：Ig可以通过吸引C3a、C5a，与活化的补体成分C3b、C4b结合，促进C3b转化为非活性形式iC3b，清除活性补体成分，抑制补体与抗原抗体复合物的结合及活化，阻止补体攻击细胞靶点、抑制膜攻复合物的合成，从而抑制补体介导的组织损伤［3］。

1.3 阻断Fas/FasL复合物的形成：Ig通过终止Fas与FasL的相互作用，阻断Fas/FasL复合物的信号传导，维持角质形成细胞的稳定。在皮肤病的治疗中，阻断Fas/FasL复合物的形成被认为是IVIG发挥效应的最主要作用机制，Ig通过这种途径终止角质形成细胞凋亡的异常循环［4］。

1.4 通过抗独特型反应形成免疫复合物调节免疫：抗独特型是指针对抗体分子可变区上的特异抗原表位（称为独特型）的抗体。Ig包含某些疾病相关自身抗体的抗独特型，如，抗Ⅷ因子抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、抗DNA抗体、抗内因子抗体、抗外周神经节苷脂抗体、抗血小板gpⅡb/Ⅲa抗体、抗乙酰胆碱受体抗体、抗内皮细胞抗体及抗磷脂抗体等。这些抗独特型发挥类似天然抗体的中和作用，与自身抗体的可变区结合，形成免疫复合物，中和致病性自身抗体［5］。

1.5 免疫细胞功能的下调：通过与T、B细胞及单核细胞膜上的细胞因子分泌调节相关的共刺激分子作用，抑制自体反应或异常反应的单核巨噬细胞、T淋巴细胞的活化及增殖，控制自身反应性及产生自身耐受。Ig通过与B细胞抗原受体的抗独特型结合调节自身反应性的B细胞克隆。通过调节细胞因子及细胞因子拮抗物的表达，对T细胞发挥调节作用。近年研究发现，IVIG诱导调节性T细胞，抑制Th17细胞的增殖分化，下调白细胞介素（IL）17，抑制抗原介导的 T 细胞活化［6］。

1.6 调节树突细胞活性：Ig可能与树突细胞直接作用降低自身免疫性，或通过分泌抗炎症细胞因子，如IL-10、IL-1Ra等，下调巨噬细胞反应，或通过中间细胞，如天然杀伤细胞、免疫调节性NKT细胞等，诱导T细胞或肿瘤细胞等靶细胞的凋亡，间接发挥免疫抑制作用［7］。

2 IVIG治疗某些皮肤病

2.1 自身免疫性水疱及大疱性疾病：IVIG的应用指征包括，病情中重度并伴有以下任何一种情况：①有糖皮质激素及免疫抑制剂应用禁忌；②对糖皮质激素及免疫抑制剂不反应；③治疗时发生严重的不良反应。传统治疗失败是指不断有新发水疱形成，原有皮损扩大，或应用中等剂量糖皮质激素（泼尼松1.5 mg·kg-1·d-1）3 周以上未治愈［1］。IVIG 尤其对寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、黏膜类天疱疮、获得性大疱性表皮松解症疗效更好。IVIG多在有或无免疫抑制剂应用的情况下与系统应用糖皮质激素联合，1个治疗周期的剂量为2 g/kg，分3～5 d连续给药，1个月用1次为1个治疗周期，可以有效地控制病情获使致病性自身抗体滴度下降，疾病严重时，建议治疗周期缓慢延长，可根据病情，适当给予多个治疗周期。

2.1.1 天疱疮：有研究表明，利妥昔单抗联合IVIG治疗（起初利妥昔单抗375 mg/m2体表面积，每3周1次；随后利妥昔单抗375 mg/m2体表面积，每月1次，联合IVIG 2 g/kg，4周应用1次）能使患者皮损迅速消退，获得较长时间的临床缓解，并能在应用利妥昔单抗期间2个月内糖皮质激素及免疫抑制剂快速减量［8］。一项对治疗抵抗的天疱疮患者20例回顾性研究表明，在泼尼松（5～ 120 mg/d）基础上，IVIG（每天 400 mg/kg，连用 5 d，2周应用 1次，连续 3～4个治疗周期）联合细胞毒药物如，环磷酰胺50～200 mg/d，或硫唑嘌呤150～200 mg/d比单用细胞毒药物使血浆中细胞间抗体的水平下降更快，在IVIG治疗结束1周及1个月后细胞间抗体水平分别下降77%和90%［9］。尽管IVIG能增加IgG的清除，但无法长期抑制自身抗体的产生，因此，建议IVIG应4周用1次，联合口服糖皮质激素或其他免疫抑制剂。一般IVIG应用3～6个月评估疗效。如果治疗反应好，用药间隔可逐渐延长至6周。如果6个治疗周期后临床无反应，则不建议继续使用。

2.1.2 大疱性类天疱疮：IVIG与免疫抑制剂联用抗体水平下降更快，明确诊断后及时应用IVIG有利于疾病的有效控制［10］。有学者认为，IVIG与影响抗体合成的药物，如免疫抑制剂联合能减少IVIG需要量，提高IVIG的疗效。此外，IVIG每个治疗周期1.5～1.6 g/kg，应用1～2个治疗周期，治疗婴幼儿大疱性类天疱疮，可使病情得到明显改善［11］。

2.1.3 黏膜类天疱疮：一项回顾性试验表明，IVIG每个治疗周期2 g/kg，连续3 d给药，用药间隔逐渐延长，分别为 4、6、8、10、12、14、16 周，联合利妥昔单抗375 mg/m2体表面积，每周1次，连续8个周后减为每月1次，连续4个月，能有效阻止顽固性黏膜类天疱疮患者的病情进展，预防眼炎复发及结膜瘢痕形成，预防失明，并有利于2个月内停用其他治疗［12］。因此，累及眼睛的黏膜类天疱疮患者可作为IVIG治疗的一项指征。

2.1.4 妊娠类天疱疮：妊娠类天疱疮多通过给予抗组胺药、外用及口服糖皮质激素控制症状。哺乳有潜在的保护效应，可促进母亲水疱的消退。分娩前部分患者对糖皮质激素治疗抵抗，使治疗遇到挑战。IVIG治疗1例妊娠类天疱疮患者40 g/d，3 d连续给药，1个月应用1个治疗周期，分娩前后共应用5个治疗周期，证实安全有效，并有利于糖皮质激素减量［13］。

2.1.5 获得性大疱性表皮松解症：IVIG治疗难治性获得性大疱性表皮松解症的治疗，单用或与免疫抑制剂或抗炎药物联用可获得临床改善［14］。一项10例获得性大疱性表皮松解症患者的临床回顾性分析表明，IVIG每个治疗周期2 g/kg，分3 d连续给药，1个月应用1个治疗周期，病情好转后用药间隔缓慢增加，最长达16周，5～9个月内逐渐停用其他药物，IVIG平均用药38.8个月，可使获得性大疱性表皮松解症患者产生长期临床缓解。也可用于维持治疗，预防复发［15］。

2.1.6 线状IgA大疱性皮病：有报道，IVIG联合柳氮磺胺吡啶治疗有效。1例儿童线状IgA大疱性皮病因不良反应不能继续氨苯砜治疗，用IVIG总量2 g/kg，分5 d连续给药，2周应用1个治疗周期，1个月后减量为1个月1个治疗周期，共用药6个治疗周期，获得临床及免疫学治愈，停药后2年未复发［16］。

2.2 重症药疹［Stevens-Johnson综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）］：IVIG治疗SJS及TEN患者可控制皮损进展，加快皮肤愈合，挽救患者的生命。中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院对82例1994—2009年收治住院的SJS或TEN患者的回顾性研究表明，早期应用大剂量糖皮质激素（1 ～ 2 mg·kg-1·d-1） 对控制病情进展有明显疗效，糖皮质激素联合IVIG比单用糖皮质激素表现出更好的疗效［17］。有学者建议重症药疹的患者一经确诊，在重症监护的基础上尽早应用IVIG，总量3 g/kg，分3～5 d连续给药，应用1个治疗周期，是安全、有效并可耐受的。表皮再生是评价疗效的最佳临床指标。然而，一项对64例患者的回顾性分析表明，SJS/TEN或TEN患者应用IVIG治疗以及不同IVIG剂量（≥3 g/kg或＜3 g/kg）对患者的死亡率及生存率未见明显改善［18］。

2.3 川崎病：发病10～12 h内早期单量应用IVIG 2 g/kg，能明显降低冠状动脉瘤的发病率，终止发热，迅速缓解临床症状。1998—2007年临床试验证实，274例川崎病患者单次应用中等剂量的IVIG（1 g/kg）治疗的有效率可高达80%，与大剂量IVIG应用相比拥有更高的性价比［19］。10%～20%的儿童在首次IVIG后会出现持续性或再发性发热。建议对IVIG治疗36 h后仍然发热并伴有高C反应蛋白、NT-proBNP及中性粒细胞数的患者进行重复治疗［20］。

2.4 皮肌炎：IVIG通常联合糖皮质激素及免疫抑制剂治疗。IVIG常用于单独应用糖皮质激素1个月病情无改善、糖皮质激素减量的过程中病情反复、应用糖皮质激素出现严重不良反应的患者。临床皮疹消退及肌力恢复是评估疗效的重要指标。总结1985—2011年308例成人皮肌炎及多肌炎相关的随机对照研究显示，难治性、激素依赖及严重性皮肌炎患者应用IVIG每个治疗周期2 g/kg，分2～5 d连续给药，1个月应用1个治疗周期，连续3～6个月，联合系统应用糖皮质激素能改善皮损、肌力及激酶水平，并有利于减少糖皮质激素维持剂量。尤其是对糖皮质激素治疗抵抗或依赖、病情进展迅速、病情严重的皮肌炎及多肌炎患者，以及合并间质性肺疾病、食管症状或肿瘤的患者，IVIG是个较好的选择［21］。

2.5 系统性红斑狼疮（SLE）：IVIG常用于糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗效果欠佳或出现严重不良应的SLE患者。建议用IVIG总量2 g/kg，分2～5 d连续给药，4周应用1个治疗周期，根据疗效用药间隔可逐渐延长，应用6个月。根据临床表现、原发器官累及（如检测尿蛋白等）、特异性自身抗体水平（如抗dsDNA抗体等）判断疗效。日本一项对52例SLE患者的回顾性研究表明，IVIG每个治疗周期2 g/kg联合治疗能安全有效改善SLE的临床症状，包括血液系统异常、神经系统、心脏、肾脏受累等。IVIG对单纯进展期皮肤狼疮患者不作为首选治疗，对伴有神经、血液、心脏、肾脏等系统受累症状、但无法给予传统治疗或有活动性疾病如伴感染的患者，IVIG可作为首选［22］。

2.6 硬皮病和其他皮肤病：IVIG每个治疗周期2 g/kg，1个月应用1次，连用3～6个月，能降低患者的症状。因此，对传统治疗不反应的硬皮病患者，每月IVIG 2 g/kg将是一个充满希望的选择。有报道，IVIG成功治疗坏疽性脓皮病、特应性皮炎、硬化性黏液水肿、慢性荨麻疹、日光性荨麻疹、荨麻疹性血管炎、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关的系统性血管炎、结节性多动脉炎等皮肤病。其中IVIG用于儿童特应性皮炎，总量0.3～2 g/kg，1个月1次，单用或联合免疫抑制剂，平均应用24个月，能明显改善临床症状及降低血IgE水平。每月IVIG 2 g/kg联合治疗成功应用于对传统治疗不反应或者由于严重不良反应不能接受传统治疗的坏疽性脓皮病患者，尤其对于具有感染风险的患者IVIG是个很好的选择。对慢性荨麻疹或慢性自身免疫性荨麻疹，IVIG 0.15～2 g/kg，分1～5 d连续给药，1个月1次，有利于改善临床症状、减少合并用药、获得完全缓解。IVIG应用于血管炎，有报道，IVIG每月1～2 g/kg，联合免疫抑制剂成功治疗白细胞碎裂性血管炎。IVIG每月1～2 g/kg，应用6个月治疗复发性ANCA相关血管炎，半数以上患者获得完全缓解，但停用后易出现疾病复发，因此建议传统治疗或者IVIG长期维持［23］。IVIG为这些慢性难治性皮肤病患者提供了新的治疗方法，提高了患者的生活质量。

3 IVIG的不良反应

IVIG是一种相对安全性较高、耐受性较好的治疗方法。常见不良反应如下。

3.1 一般不良反应：包括发热、乏力、厌食、流感样症状、荨麻疹、白细胞减低等，反应轻微时短时间内自行缓解，可予减慢输液速度、应用糖皮质激素、抗组胺药，如出现心率加快、血压下降、胸闷憋气、腹痛、恶心、呕吐、意识障碍、休克等严重反应时需停药并进行相应的急救处理。

3.2 无菌性脑膜炎：多发生在首次应用IVIG的24～72 h内，多见于有偏头痛病史的患者，症状自限。多饮水及口服抗组胺药可改善。对发生无菌性脑膜炎倾向的患者给予抗头痛治疗能减少该不良反应。

3.3 急性肾衰竭：多发生于应用IVIG后近段肾小管功能不全所致，多数可逆，在治疗结束后数天或数周肾功能可恢复正常，少数发展为少尿、无尿，需要血液透析治疗。发生肾功能不全的危险因素包括男性，年龄＞65岁，既往肾脏疾病史，伴糖尿病，高血压，低血容量以及肥胖。对有危险因素的患者，给予低IVIG浓度，低渗透负荷，低输注速度，检测肾功能。

3.4 血栓事件：包括中风、深静脉血栓、视网膜中央静脉血栓形成、心肌梗死等。发生率低，危险因素包括既往血栓事件病史，伴慢性高血压，糖尿病，冠状动脉疾病，血液黏度高等［24］。

4 结语

IVIG已较广泛治疗自身免疫性水疱及大疱性疾病、重症药疹等严重皮肤病，提高了患者的生存率。近年，尝试IVIG治疗多种对传统治疗反应差的慢性皮肤病，改善了患者的生活质量。IVIG虽然成本较高，但已日渐被认可。迫切需要更多的药物经济学研究及大样本的随机对照研究，使其在皮肤科得到更广泛的应用。

［1］ Smith SD,Dennington PM,Cooper A.The use of intravenous immunoglobulin for treatment of dermatological conditions in Australia:a review［J］.Australas J Dermatol,2010,51（4）:227-237.

［2］ Kuo TT,Aveson VG.Neonatal Fc receptor and IgG-based therapeutics［J］.MAbs,2011,3（5）:422-430.

［3］ Chen G,Chen S,Chen X.Role of complement and perspectives for intervention in transplantation［J］.Immunobiology,2013,218（5）:817-827.

［4］ Spurlock NK,Prittie JE.A review of current indications,adverse effects,and administration recommendations forintravenous immunoglobulin［J］.J Vet Emerg Crit Care （San Antonio）,2011,21（5）:471-483.

［5］ Fernández-Cruz E,Alecsandru D,Sánchez Ramón S.Mechanisms of action of immune globulin［J］.Clin Exp Immunol,2009,157（Suppl 1）:1-2.

［6］ Maddur MS,Vani J,Hegde P,et al.Inhibition of differentiation,amplification,and function of human TH17 cells by intravenous immunoglobulin［J］.J Allergy Clin Immunol,2011,127（3）:823-830.

［7］ Crow AR,Brinc D,Lazarus AH.New insight into the mechanism of action of IVIg:the role of dendritic cells ［J］.J Thromb Haemost,2009,7（Suppl 1）:245-248.

［8］ Czernik A,ToosiS,Bystryn JC,etal.Intravenous immunoglobulin in the treatmentofautoimmune bullous dermatoses:an update［J］.Autoimmunity,2012,45（1）:111-118.

［9］ Lolis M,Toosi S,Czernik A,et al.Effect of intravenous immunoglobulin with or without cytotoxic drugs on pemphigus intercellular antibodies ［J］.J Am Acad Dermatol,2011,64（3）:484-489.

［10］ Gaitanis G,Alexis I,Pelidou SH,et al.High-dose intravenous immunoglobulin in the treatment of adult patients with bullous pemphigoid［J］.Eur J Dermatol,2012,22（3）:363-369.

［11］ Sugawara N,Nagai Y,Matsushima Y,et al.Infantile bullous pemphigoid treated with intravenous immunoglobulin therapy［J］.J Am Acad Dermatol,2007,57（6）:1084-1089.

［12］ Foster CS,Chang PY,Ahmed AR.Combination of rituximab and intravenous immunoglobulin for recalcitrant ocular cicatricial pemphigoid:a preliminary repor ［J］.Ophthalmology,2010,117（5）:861-869.

［13］ Doiron P,Pratt M.Antepartum intravenous immunoglobulin therapy in refractory pemphigoid gestationis:case report and literature review［J］.J Cutan Med Surg,2010,14（4）:189-192.

［14］ Mosqueira CB,Furlani Lde A,Xavier AF,et al.Intravenous immunoglobulin for treatmentofsevere acquired bullous epidermolysis refractory to conventionalimmunosuppressive therapy［J］.An Bras Dermatol,2010,85（4）:521-524.

［15］ Ahmed AR,Gürcan HM.Treatment of epidermolysis bullosa acquisita with intravenous immunoglobulin in patients nonresponsive to conventional therapy:clinical outcome and posttreatmentlong-term follow-up ［J］.JEurAcad Dermatol Venereol,2012,26（9）:1074-1083.

［16］ Nanda A,Khawaja F,Nanda M,et al.Linear immunoglobulin a bullous disease of childhood responsive to intravenous immunoglobulin monotherapy ［J］.Pediatr Dermatol,2012,29（4）:529-532.

［17］ Chen J,Wang B,Zeng Y,et al.High-dose intravenous immunoglobulins in the treatment of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Chinese patients: a retrospective study of 82 cases［J］.Eur J Dermatol,2010,20（6）:743-747.

［18］ Lee HY,Lim YL,Thirumoorthy T,et al.The role of intravenous immunoglobulin in toxic epidermal necrolysis:a retrospective analysis of 64 patients managed in a specialized centre ［J］.Br J Dermatol,2013,169（6）:1304-1309.

［19］ Lee HY,Lim YL,Thirumoorthy T,et al.The role of intravenous immunoglobulin in toxic epidermal necrolysis:a retrospective analysis of 64 patients managed in a specialized centre ［J］.Br J Dermatol,2013,169（6）:1304-1309.

［20］ Kim HK,Oh J,Hong YM,et al.Parameters to guide retreatment after initial intravenous immunoglobulin therapy in kawasaki disease［J］.Korean Circ J,2011,41（7）:379-384.

［21］ Wang DX,Shu XM,Tian XL,et al.Intravenous immunoglobulin therapy in adult patients with polymyositis/dermatomyositis:a systematic literature review ［J］.Clin Rheumatol,2012,31（5）:801-806.

［22］ Camara I,Sciascia S,Simoes J,et al.Treatment with intravenous immunoglobulins in systemic lupus erythematosus:a series of 52 patients from a single centre ［J］.Clin Exp Rheumatol,2014,32（1）:41-47.

［23］ Çakmak SK, Çakmak Al,GönülM,etal.Intravenous immunoglobulin therapy in dermatology:an update ［J］.Inflamm Allergy Drug Targets,2013,12（2）:132-146.

［24］ Prins C,Gelfand EW,French LE.Intravenous immunoglobulin:properties,mode of action and practical use in dermatology［J］.Acta Derm Venereol,2007,87（3）:206-218.

Intravenous immunoglobulin for the treatment of some dermatoses

Song Hao,Xu Xiulian.Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College;Jiangsu Key Laboratory of Molecular Biology for Skin Diseases and STIs,Nanjing 210042,China

Intravenous immunoglobulin （IVIG） was initially approved as an alternative to antibodies in the treatment of primary immunodeficiency diseases.With further insights into its action mechanism,IVIG has been successfully applied to the treatment of bullous dermatoses,connective tissue diseases,severe drug eruptions,Kawasaki disease,etc.It has been proved that IVIG has good therapeutic effect and increases the survival of patients.Although IVIG is relatively safe and well tolerable,it has some adverse effects.Currently,lack of large-scale randomized controlled trials （RCTs） remains the biggest problem.

Skin diseases;Immunoglobulins;Injections;Therapeutic uses

Xu Xiulian,Email:xxlqjl@sina.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.02.008

210042南京，中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所，江苏省皮肤病与性病分子生物学重点实验室

徐秀莲，Email:xxlqjl@sina.com

2014-03-18）