垂体肿瘤转换基因1与皮肤相关疾病的研究进展

李蔚然 范星 杨森

垂体肿瘤转换基因1与皮肤相关疾病的研究进展

李蔚然 范星 杨森

随着全基因组关联分析等技术的广泛应用，逐渐发现许多复杂性皮肤病的相关易感基因，能更好地解释其发病机制。垂体肿瘤转换基因1是一种常见的原癌基因，在许多肿瘤的发生和发展中起到一定作用。垂体肿瘤转换基因1也称为分离酶蛋白抑制基因，其编码产物为细胞周期调节蛋白，在细胞分裂周期中参与调节姐妹染色单体的分离和细胞周期由中期向后期的过度。同时，垂体肿瘤转换基因1的过度表达也可促进上皮细胞的增生和干扰细胞的分化，进而参与银屑病、皮肤鳞状细胞癌等疾病的发生。另外，该基因也能通过调节干扰素通路而参与系统性红斑狼疮的发病。

皮肤疾病；银屑病；红斑狼疮，系统性；肿瘤，鳞状细胞；PTTG1基因

目前，流行病学和遗传学的研究均证实，银屑病、SLE和鳞状细胞癌（SCC）等皮肤相关疾病均为多因子遗传模式的复杂疾病，它们涉及到多个基因间的相互作用及基因与环境的交互作用。近些年，全基因组关联分析（GWAS）揭示了许多与复杂性皮肤疾病相关的易感基因，其中垂体肿瘤转换基因1（PTTG1）与上述疾病均有一定相关性［1］，为研究其发病机制提供了新的视角。此外，PTTG1作为一种原癌基因与皮肤SCC等肿瘤的发生发展、转移及预后有密切的关系。

1 概述

PTTG1又称分离酶蛋白抑制基因（securin），是近些年从大鼠垂体肿瘤中发现的原癌基因，能在多种癌细胞中大量表达。PTTG1定位于5q35.1，含5个编码外显子，是由hPTTG1、hPTTG2和hPTTG3所组成的基因家族，其cDNA序列由787 bp组成，含有一个609 bp的完整读码框。PTTG1编码一个由203个氨基酸残基组成的蛋白PTTG1，该蛋白主要位于细胞质中（小部分位于细胞核）。在健康人的组织中，PTTG1除在睾丸精子形成期高表达外，在大部分健康人体组织中只有极低表达甚至检测不到。

作为细胞周期的调节蛋白，PTTG1调节姐妹染色单体的分离、细胞转化、DNA修复；可进行基因调节；帮助细胞周期由中期向后期过渡。PTTG1能通过调节细胞周期蛋白B1，细胞周期依赖性激酶（CDK）1，c-Myc等细胞周期调节蛋白的表达来改变细胞的增殖状态。PTTG1的过度表达可引起细胞周期蛋白B1、CDK1和c-Myc的表达上调，从而导致上皮角质形成细胞的过度增殖，并且抑制早期分化，但终末分化不会出现明显改变。反之，PTTG1的消耗则可引起细胞周期蛋白B1、CDK1和c-Myc的下调，并能通过保留的分化能力使细胞被迫增殖。此外，PTTG1蛋白的稳定调节表明在角质形成细胞分化细胞周期中起重要作用。PTTG1通过调整细胞的表达周期来调节蛋白的表达级别，从而选择细胞增殖状态。过多的PTTG1主要是通过对退出细胞周期的相关稳定性调节来影响表皮细胞的初期分化，并且通过延迟细胞周期的结束来维持角质形成细胞的增殖。然而，PTTG1与抑癌基因p53也存在相互作用，该基因通过其编码的蛋白来抑制p53的转录活性和p53介导的细胞凋亡，引起SCC等疾病。但是PTTG1的过度表达却能激活p53，并调节其功能，进而影响c-myc基因表达的调节。

2 PTTG1与银屑病

银屑病是一种由遗传、免疫、环境等多因素共同作用引起的慢性炎症性皮肤病。

近期研究证实，PTTG1为寻常性银屑病（PV）的易感基因，PTTG1的异常表达可以影响其进程，PTTG1多态性rs2431697与汉族人PV的易感性相关［2］，表明PTTG1在PV的发病中可能有重要作用，同时也可能是其病因学治疗的一个潜在基因靶点。

PTTG1在PV皮损中表达增强，能促进角质形成细胞的增殖并抑制分化，是调节角质形成细胞增殖和分化的不可缺少的转录因子。PTTG1主要通过以下几个方面发挥作用：①表皮角质形成细胞的增殖是通过表皮生长因子（EGF）、EGF受体、转化生长因子（TGF）α等一系列介质调节，其大量分泌是PV等炎性疾病的特点，同时，EGF受体介导的增殖信号也能诱导PTTG1在角质形成细胞内的表达［3］；PTTG1与EGF受体之间的相互作用促进了角质形成细胞的增殖；②角质形成细胞内PTTG1的过度表达可以诱导肿瘤坏死因子（TNF）α的大量产生；TNF-α在 PV 的病理生理学上起重要作用［4］，抗TNF-α治疗可以使PV患者的表皮分化恢复正常［5］；TNF-α能通过诱导PTTG1的过度表达来抑制角质形成细胞的分化，而PTTG1诱导产生的TNF-α同样抑制角质形成细胞的早期分化。因此，TNF-α促进角质形成细胞的增殖，抑制其早期分化，PTTG1则通过促进TNF-α的产生来参与角质形成细胞的调节；③PTTG1的过度表达会引起细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白B1的上调，也有研究表明二者在银屑病患者皮损的表皮内含量较高。在S/G2和G2/M时期，PTTG1蛋白、细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白B1的含量都会大量增加［6］，因此，PV患者皮损处表皮内PTTG1的过度表达与增加的细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白B1增加有关，并有可能导致细胞周期的调控异常［7］。

另外，延胡索酸酯因其显著的临床疗效及较高的安全性在欧洲被广泛用于PV的治疗。Onderdijk等［8］通过分析使用延胡索酸酯治疗PV 12周前后患者皮损中基因表达的改变，发现延胡索酸酯能显著抑制PTTG1等转录因子的表达，进而间接说明PTTG1对PV会产生一定的影响。

此外，PTTG1也是关节性银屑病的易感基因，在中国汉族人群中与关节性银屑病和寻常性银屑病的发病均有一定的关系。PTTG1编码的多功能蛋白参与细胞周期的调节，还可通过对血管内皮细胞生长因子的调节来调节体内外血管生成活性，促进关节性银屑病患者滑膜血管的增生，也可以导致患者甲血管形态的异常［9］。

3 PTTG1与SLE

SLE是一种以自身抗体产生、补体激活以及组织器官损伤为特点的自身免疫性疾病，受遗传和环境因素的双重影响。目前，许多与SLE相关的基因均已证实与其发病机制相关，如Toll样受体、干扰素信号通路、适应性免疫应答、免疫复合物的清除机制等，这些发现有助于加深对SLE的进一步认识［10］。

PTTG1-miR-146a是Ⅰ型干扰素通路的负性调节因子，在SLE的发病中主要参与关键信号蛋白的调节。PTTG1-miR-146a存在于PTTG1和miR146a基因之间的区域，该区域存在多种突变型，包括单核苷 酸 多 态 性 （SNP） rs2431697、rs2910164 及rs2277920/rs57095329［11］，其中，SNP rs2431697 在欧美人群、高加索人群及亚洲人群［10-12］的SLE发病存在 相 关 性 ，SNP rs2431697、rs2277920/rs57095329与中国汉族人群的 SLE发病相关［13］，而 SNP rs2431697也与中国汉族人群的PV发病存在关联［2］。PTTG1-miR-146a 通过 TLR-7 信号对Ⅰ型IFN的诱导进行负性调节并直接抑制下游Ⅰ型IFN的激活［14］。Ⅰ型IFN信号通路可以影响到免疫系统的多个方面，包括树突细胞和其他抗原提呈细胞的激活，Ⅰ型、Ⅱ型MHC分子表达的增加，引起抗原提呈的增加［15］。SLE患者血清中Ⅰ型IFN含量较高，由IFN诱导的基因表达模式在SLE患者的外周血单核细胞内占有主导地位，在外周血单核细胞中，PTTG1-miR-146a的表达减少也会使Ⅰ型IFN（包括IFN-α和β）增加。在SLE患者的上层血清中，PTTG1-miR-146a表达级别与患者疾病的活动、肾功能及蛋白尿也相关［11］。因此，PTTG1-miR-146a 能通过调节SLE的免疫学通路来参与其发病机制。

4 PTTG1与皮肤SCC

PTTG1在皮肤SCC中表达增加，在表皮的癌变和恶性进展中起着特殊作用。c-Myc、细胞周期蛋白B1、CDK1的反式激活引起PTTG1的过度表达，进而引起角质形成细胞增殖异常，而这些因素均与肿瘤的发生有关。在皮肤SCC、日光性角化、鲍恩病中，抑癌基因p53的突变比较普遍，p53突变蛋白在皮损处异常累积，与表皮的癌变和恶化相关。通过免疫染色发现在皮肤SCC同一皮损部位p53突变蛋白的异常累积与PTTG1的表达成正相关，表明PTTG1与p53肿瘤抑制蛋白的突变形式共同在恶变过程中起作用。Ki67也是一种贯穿细胞周期的经典的增殖标记物，在皮肤SCC中，PTTG1的表达级别与Ki67也呈正相关，因此，PTTG1也可以作为皮肤SCC、日光性角化、鲍恩病等潜在增殖标记物。但PTTG1在所有角质形成细胞增殖增加的疾病中表达均升高，因此，并不适合作为一个皮肤SCC的预兆性标记物［16］。

此外，PTTG1基因还可能与干燥综合征有关，Lessard 等［17］通过 GWAS 研究发现，PTTG1 rs2431098和rs2431697可能会影响干燥综合征患者的先天性和适应性免疫系统而诱发该病。

5 结语

PTTG1基因与银屑病、SLE、SCC、干燥综合征等皮肤相关疾病的发病均存在一定相关性。PTTG1在银屑病皮损中表达增强，引起上皮角质形成细胞的细胞周期异常调控，进而导致角质形成细胞的过度增殖及分化受到抑制，因此，PTTG1是银屑病发病的一个关键分子，同时也可能是银屑病潜在的药物治疗靶点；PTTG1的突变可能会影响到SLE患者体内干扰素系统的异常激活，从而影响疾病的活动程度，患者肾功能等；皮肤SCC中PTTG1的表达上调与突变的p53蛋白的异常积累一同发挥作用，可以将PTTG1作为标记物。

［1］ Zhang X.Genome-wide association study of skin complex diseases［J］.J Dermatol Sci,2012,66（2）:89-97.

［2］ Sun LD,Cheng H,Wang ZX,et al.Association analyses identify six new psoriasis susceptibility loci in the Chinese population［J］.Nat Genet,2010,42（11）:1005-1009.

［3］ Vlotides G,Cruz-Soto M,Rubinek T,et al.Mechanisms for growth factor-induced pituitary tumor transforming gene-1 expression in pituitary folliculostellate TtT/GF cells ［J］.Mol Endocrinol,2006,20（12）:3321-3335.

［4］ Nickoloff BJ,Karabin GD,Barker JN,et al.Cellular localization of interleukin-8 and its inducer,tumor necrosis factor-alpha in psoriasis［J］.Am J Pathol,1991,138（1）:129-140.

［5］ Donetti E,Gualerzi A,Ricceri F,et al.Etanercept restores a differentiated keratinocyte phenotype in psoriatic human skin:a morphological study［J］.Exp Dermatol,2012,21（7）:549-551.

［6］ Quereda V,Malumbres M.Cell cycle control of pituitary development and disease ［J］.J Mol Endocrinol,2009,42（2）:75-86.

［7］ Ishitsuka Y,Kawachi Y,Maruyama H,et al.Pituitary tumor transforming gene 1 induces tumor necrosis factor-α production from keratinocytes: implication for involvement in the pathophysiology of psoriasis ［J］.J Invest Dermatol,2013,133（11）:2566-2575.

［8］ Onderdijk AJ,Balak DM,Baerveldt EM,et al.Regulated genes in psoriatic skin during treatment with fumaric acid esters［J］.Br J Dermatol,2014,171（4）:732-741.

［9］ Yang Q,Liu H,Qu L,et al.Investigation of 20 non-HLA（human leucocyte antigen） psoriasis susceptibility lociin Chinese patients with psoriatic arthritis and psoriasis vulgaris［J］.Br J Dermatol,2013,168（5）:1060-1065.

［10］ Lee HS,Kim T,Bang SY,et al.Ethnic specificity of lupusassociated loci identified in a genome-wide association study in Korean women［J］.Ann Rheum Dis,2014,73（6）:1240-1245.

［11］ Löfgren SE,Frostegård J,Truedsson L,et al.Genetic association of miRNA-146a with systemic lupus erythematosus in Europeans through decreased expression of the gene ［J］.Genes Immun,2012,13（3）:268-274.

［12］ Orozco G,Eyre S,Hinks A,et al.Study of the common genetic background for rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus［J］.Ann Rheum Dis,2011,70（3）:463-468.

［13］ Luo X,Yang W,Ye DQ,et al.A functional variant in microRNA-146a promoter modulates its expression and confers disease risk for systemic lupus erythematosus ［J/OL］.PLoS Genet,2011,7 （6）:e1002128 ［2011-06-30］.http://www.plosgenetics.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pgen.1002128.

［14］ Tang Y,Luo X,Cui H,et al.MicroRNA-146A contributes to abnormal activation of the type I interferon pathway in human lupus by targeting the key signaling proteins ［J］.Arthritis Rheum,2009,60（4）:1065-1075.

［15］ Ghodke-Puranik Y,Niewold TB.Genetics of the type I interferon pathway in systemic lupus erythematosus ［J/OL］.Int J Clin Rheumtol,2013,8（6）.doi:10.2217/ijr.13.58［2013-12-01］.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3885171/.

［16］ Ishitsuka Y,Kawachi Y,Taguchi S,et al.Pituitary tumortransforming gene 1 as a proliferation marker lacking prognostic value in cutaneous squamous cell carcinoma ［J］.Exp Dermatol,2013,22（5）:318-322.

［17］ Lessard CJ,Li H,Adrianto I,et al.Variants at multiple loci implicated in both innate and adaptive immune responses are associated with Sjögren′s syndrome ［J］.Nat Genet,2013,45（11）:1284-1292.

Pituitary tumor-transforming gene 1 and related skin diseases

Li Weiran,Fan Xing,Yang Sen.Institute of Dermatology,Anhui Medical University,Hefei 230032,China

With the extensive application of genome-wide association study （GWAS） and other technologies,susceptibility genes of many complex skin diseases have been gradually discovered,which have facilitated the interpretation of pathogenesis of these diseases.Pituitary tumor-transforming gene 1 （PTTG1） is a common protooncogene,and plays an important role in the occurrence and development of many kinds of cancer.PTTG1 is also named securin gene,codes for cyclin,and takes part in the regulation of sister chromatid separation in cell division cycle and transition from metaphase to anaphase in cell cycle.Moreover,the overexpression of PTTG1 can enhance the proliferation of epithelial cells and interfere with cell differentiation,and then result in the occurrence of psoriasis,squamous cell carcinoma and other diseases.Further more,PTTG1 participates in the occurrence of systemic lupus erythematosus through regulation of the interferon signaling pathway.

Skin diseases;Psoriasis;Lupus erythematosus,systemic;Neoplasms,squamous cell;Genes,PTTG1

Yang Sen,Email:yangsen@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.02.016

国家自然科学基金（81273301）

230032合肥，安徽医科大学皮肤病研究所

杨森，Email:yangsen@medmail.com.cn

本文主要缩写：GWAS：全基因组关联分析，SCC：鳞状细胞癌，PTTG1：垂体肿瘤转换基因1，CDK1：细胞周期依赖性激酶，PV：寻常性银屑病，IFN：干扰素，EGF：表皮生长因子，TNF-α：肿瘤坏死因子α，SNP：单核苷酸多态性

2014-05-20）