术后认知功能障碍与星形胶质细胞

【文献标识码】A

【文章编号】1008-7044(2015)02-0210-03

DOI: 10．14126/j．cnki．1008－7044．2015．02．067

【作者单位】1．2012年地方高校国家级大学生创新创业训练计划项目(201210367010); 2．安徽省教育厅自然科学研究资助项目(KJ2011Z256 ); 3．蚌埠医学院科学研究项目(BY0938)

【作者单位】1．蚌埠医学院医学检验系，安徽蚌埠233030; 2．蚌埠医学院第一附属医院麻醉科，安徽蚌埠233004

【作者简介】徐鹏琛(1990－)，女，安徽淮南市人，大学。

术后认知功能障碍(POCD)是指患者在麻醉和手术后出现的认知能力的减退、记忆受损、注意力不能集中、语言理解能力或社会行为能力减退等一系列大脑功能紊乱的症状。POCD可发生于各个年龄阶层，但老年人更易患病且不易康复，可能与其本身就存在多种易感因素有关。这种神经系统的疾病不但延长了病人术后恢复的时间，更增加了术后并发症的发生率、死亡率，对家庭以及社会造成严重的经济负担，并演变成为一个严重的社会问题 [1]。研究表明 [2]，POCD的病因主要有年龄、基础疾病、麻醉，炎症反应等，其中炎症反应方面的神经系统损伤通常是由手术创伤、手术中脑出血及再灌注等因素刺激中枢神经胶质细胞分泌炎性因子引起。而星形胶质细胞(astrocyte，AS)作为中枢神经系统内在数量上占绝对优势的大胶质细胞，广泛地分布于神经元之间，不仅为神经元提供能量和代谢的支持，而且在形成和维持血脑屏障、调节突触可塑性等方面发挥重要作用 [3-4]。本文就近年来星形胶质细胞在大脑认知功能方面的作用和机制进行综述，以期为POCD的研究及治疗提供参考。

1　AS对神经元的营养、代谢及保护作用

在中枢神经系统内神经元及其突起之间的空隙几乎全部由AS填充。AS的突起可直接联系神经元和毛细血管，是中枢神经系统主要的能量储备库及营养中心 [5]。而大脑的代谢量很大，约占全身的20%，当能源耗竭时，神经细胞损伤很容易发生。葡萄糖由内皮细胞和星形胶质细胞的足突通过葡萄糖转运体1(glucose transporter1，GLUT1)、葡萄糖转运体3 (GLUT3)转运入脑内或直接进入神经元，为大脑活动和代谢供能。在外界刺激如手术、病理因素的影响下，AS对葡萄糖的摄取障碍，则会导致能量代谢缺陷、神经细胞损伤进而造成认知功能障碍。此外，中枢神经系统内AS合成和分泌神经生长因子的能力随着患者年龄的不断增长呈下降趋势。一旦生长因子匮乏，AS对神经元支持营养能力也会相应的下降，导致神经元萎缩功能丧失。手术、外伤等情况可加重神经系统的这种退行性改变，引起认知功能下降。

AS表面拥有多种神经活性氨基酸的高亲和载体，可以起到摄取、灭活和供给神经递质的作用，例如谷氨酸就可以通过载体转运至AS内，并在谷氨酰胺合成酶的作用下合成谷氨酰胺。AS通过这一途径灭活谷氨酸，限制了谷氨酸对神经元的兴奋毒性作用，从而保护神经元的功能 [6]。

2　AS对突触形成及其可塑性的影响

在整个中枢神经系统中，AS与突触大量并存。之前人们普遍认为AS是突触部位的支持细胞、辅助细胞，主要起着从突触间隙清除神经递质和离子的作用。例如，AS可以分泌BDNF和GDNF等神经营养因子支持神经元的存活和促进突触生长。但近期越来越多的体外实验证明，在一定条件下，AS的存在能够将神经元突触的数量增加约七倍，并使得其神经元量子的释放提高12倍，这对于突触间信息传递效能产生了巨大的影响。在体外培养的神经元突触受到AS信号的诱导逐步成熟且高效地传递神经递质，AS就相当于突触构成的一部分，在整个突触信息传递过程中起着举足轻重的作用。

突触的可塑性是指突触在一定时期一定条件下数目、结构、功能的改变，它对大脑的识别、学习、记忆等认知功能非常重要。而AS可以通过改变突触连接数目，增强突触传递效能或者直接修饰神经元树突和轴突形态结构等方式影响突触的可塑性 [7-8]，进而影响大脑的认知功能。

3　AS的激活与中枢炎症反应和免疫调节

AS在各种物理因素、代谢及神经损伤的刺激下会被激活，这一过程又称为反应性星形胶质化。AS激活并增生，表现为细胞数增加、细胞体肥大、细胞分支增多、胶质瘢痕形成等 [9-10]。已经证实AS的反应性增生可以清除损伤部位的神经元和髓磷脂碎屑，把损伤区域包裹起来，从而在中枢神经系统退行性病变中起到保护作用，减轻对神经细胞的损害。但单纯的AS增生却存在相反的副作用。在神经细胞损伤时，胶质纤维酸性蛋白(GFAP)可在一定程度上被AS诱导使表达上调，出现胞体肥大，但细胞之间无覆盖重叠;若损伤因素能够及时得到控制，这一过程是可逆的。然而，若损伤持续，GFAP表达显著提高、增殖的细胞重叠搀并伴随严重弥漫性的胶质增生时，其表达产物可与细胞外稠密的胶原共同构成致密的胶质瘢痕，成为阻碍轴突生长发育的物理屏障，且其中的多种分子也对轴突生长产生直接的生化抑制作用，进而干扰残存神经元环路功能造成认知功能障碍。

创伤、缺血、缺氧等手术中经常出现的因素可引起AS活化，特别是当外伤引起炎症反应时，AS作为神经免疫细胞被激活，同时合成并释放多种炎性因子，如几种白细胞介素IL-6、IL-1α和TNF-α等 [11]。这其中IL-6对神经元具有保护作用，但IL-1α、TNF-α等促炎因子可直接诱导神经元死亡、增加氧自由基和抑制神经发生及海马神经元对乙酰胆碱的释放，加重对神经系统的损伤。IL-1还能够诱导乙酰胆碱酯酶在神经元的表达，并增强该酶的活性，分解作为神经递质的乙酰胆碱，使皮质释放的抑制性神经递质增多，并最终导致认知功能障碍的发生 [12]。这很可能是IL-1引起神经退行性病变的机制之一。此外，IL-1和TNF-α也可以抑制谷氨酸盐合成酶在AS中合成，阻止过多有兴奋毒性的谷氨酸转化为谷氨酸盐，破坏神经元功能，这倒与上述的AS灭活谷氨酸途径相互拮抗、相互抑制 [13-15]。另一方面，下丘脑、海马等脑区去甲肾上腺素、多巴胺的代谢异常也可由外周或中枢的炎性介质引起，提示AS激活后通过释放包含细胞因子在内的多种物质参与POCD的发病机制。

在由手术等外伤引起的免疫反应中，AS也可作为中枢的抗原提呈细胞，将其细胞膜上的MHCⅡ蛋白质分子与外来抗原结合，呈递给T淋巴细胞，起到免疫应答作用。此外，AS在介导中枢神经系统内神经-免疫-内分泌网络的启动和瀑布反应中也被看作脑内的免疫辅助细胞。

4　AS的神经毒性作用

经手术、应激、创伤炎症等引起的AS活化、Aβ淀粉样蛋白沉积，可造成神经系统的损伤和一系列神经退行性疾病 [16-17]。在损伤早期，反应性AS通过增强能量代谢能力、清除自由基和兴奋毒性物质、调节PH值和细胞外离子(尤其是钾离子)、释放细胞因子和营养成分等途径，促进神经元生长，修复神经元功能，发挥着神经保护作用 [18]。但随着疾病进展，AS本身受到损伤，再加上炎症反应的刺激，容易过度表达并分泌一系列有害的炎症分子，如IL-6、IL-1、TNF-α等，对神经元有很大的毒性作用，使其慢慢凋亡。

活化的AS能够分泌大量的一氧化氮(NO)，NO可以在一些炎性因子如IL-1的作用下大量生成，改变谷氨酸载体转运谷氨酸的功能，使神经元变性失活;相反的，在某些条件下，NO也可以调节神经元上NMDA受体，降低钙离子内流毒性，保护神经元。因此，AS通过NO的分泌而具有神经毒性及神经保护的双向作用 [19-20]。总结来说，AS对神经元是起保护作用还是毒性作用取决于神经系统损伤的大小、方式、时间及细胞所处的内环境等众多因素 [21]。若能积极探索利用AS的这种特性，将会给神经创伤方面的治疗带来福音。

5　AS与血脑屏障的诱导形成

血脑屏障是中枢神经系统和血液的分界面，它限制血循环中一些毒素，代谢废物等进入中枢神经系统，还可以阻挡一些手术中用药对神经系统的损害，如麻醉等，从而维持神经系统内环境的稳定。AS的足突作为中枢神经系统血脑屏障的重要构成成分，在解剖结构上与血管内皮细胞相关联。而AS除了形成很多足突包裹毛细血管诱导血脑屏障生成、维持其形态外，还能释放多种化学物质，迅速调节内皮细胞的通透性。在病理状态下，AS也能释放细胞因子、ATP等多种生物活性物质，增加血脑屏障的通透性 [22-23]。若大量外周血铁离子在通透性增强的情况下大量进入脑内，便极有可能形成脑内铁沉积并损伤脑神经，进而影响认知功能，造成认知功能障碍。

综上所述，AS不仅在生理状态下通过上述各种功能维持着血管、神经元胞体、轴突和突触结构的稳定，而且在神经损伤、神经修复的发生发展过程中充当着“双刃剑”的重要角色。在损伤的早期，它们可以局限、分解、吞噬病变的神经元，维护细胞的微环境等对神经元起到保护作用，而在一些严重损伤如术后缺血，炎症等病理条件下，AS大量增殖活化，形成胶质瘢痕，分泌各种细胞因子阻碍神经元与AS间的信号交流，影响神经系统的正常功能，从而造成认知功能障碍。在POCD的预防与治疗过程中，AS都起着举足轻重的作用，我们可以AS激活为靶点，从其影响的原因和机制中寻找POCD防治的新曙光。