急性冠脉综合征患者PCI术后抗栓治疗的研究进展

孙丹 司春婴 陈玉善 解金红 柴爽爽 关怀敏

(1.河南中医学院 河南 郑州 450000;2.河南中医学院第一附属医院 心脏中心 河南 郑州 450000)

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠心病比较危重的一种类型，常需要紧急处理［1］。经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗已成为救治ACS患者的重要手段，它可以及时开通罪犯血管，恢复心肌的供血供氧，显著降低死亡率并改善预后。但是由于再内皮化延迟导致的术后支架内血栓形成(早期、晚期及极晚期)而引发的不良心血管事件(majoradverse cardiac events，MACE)发生率仍然较高［2］，严重制约了ACS患者的诊疗效果。因此，PCI术后的抗栓治疗显得尤为重要，现将PCI术后抗栓治疗的研究进展做一综述。

1 ACS分型及其PCI治疗

ACS包括非ST段抬高型ACS(NST－ACS)和ST段抬高型ACS(ST－ACS)两大类。前者又包括不稳定型心绞痛(UA)和急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)。近年来有人建议将心脏性猝死也纳入其中。目前，学者们已明确ACS的发病机制，不稳定斑块是罪魁祸首，以往认为血管的狭窄程度是高危因素，现已经明确ACS患者的血管狭窄程度可以很轻，但斑块负荷较重，在AS的基础上不稳定斑块的突然破裂，继而血栓形成堵塞血管导致一组临床急性综合征［3］。随着医学技术的飞速发展，人们对于ACS的治疗手段也在不断向前发展，从最初的经皮冠状动脉腔内血管成形术(PTCA)，再到支架植入，技术越来越成熟，获得的临床效果越来越来明显，目前单是支架植入已经发展到了三代药物支架，可见介入治疗的蓬勃发展势头，PCI现已经成为目前ACS患者首选的治疗方案［4－5］。

2 ACS－PCI术后支架内血栓

PCI术后常见并发症是支架内急性及亚急性血栓形成，据报道急诊PCI术后血栓发生率达2.9%［6］。根据术后血栓形成的时间早晚分为:急性，亚急性、晚期和极晚期支架内血栓。急性支架内血栓形成是指在植入支架后24 h内发生血栓性病变;亚急性支架内血栓形成是指在植入支架后24 h～1个月内发生血栓性病变;晚期支架内血栓形成是指在植入支架1个月后发生血栓性病变;极晚期支架内血栓形成是指在植入支架1 a后发生血栓性病变。内皮细胞不仅有促凝止血作用，还有抗凝作用。内皮功能可看作动态平衡的稳态，而支架置入过程可使内膜损伤或者内膜剥脱，长期的支架涂层药物释放导致血管无法愈合，内皮的“愈合延迟”［7］是由于DES持续释放药物所致，这就导致了血管的内皮化不全。损伤的内皮细胞其抗凝促凝活性降低，对血小板的黏附作用增加，阻止血液循环中脂质成分被进入内膜下的屏障作用下降;同时也使内膜由原来的抗凝属性转化成促凝属性;开始合成血管活性物质、细胞因子及生长因子等活性物质，使脂蛋白的渗透性增加或者黏附分子(ICAM、VCAM等)表达上调，现有研究表明支架内血栓形成与以下因素有关:①围手术期抗血小板及抗凝治疗充分与否［8］;②血栓形成高危因素控制情况:糖尿病、高脂血症、高血压、吸烟等高危因素的控制均影响PCI术后血栓形成;③冠心病类型:ACS患者体内粥样斑块不稳定，血小板处于高反应性，因此PCI术后血栓形成发生率高于稳定性心绞痛患者;④冠脉病变情况:病变部位、血管口径等均与支架内急性及亚急性血栓形成有关，右冠状动脉PCI术后血栓形成发生率比左冠状动脉要低，血管管径小于3 mm的血管发生PCI术后血栓的机会高;⑤支架因素:与支架材料、设计、表面涂层、长度、数目、类型等有关;⑥术后支架情况:术后支架贴壁不完全，长支架、多支架、支架内重叠等发生PCI术后血栓概率较高。

3 ACS－PCI抗栓治疗

抗栓治疗对ACS非常重要。抗栓治疗分为抗血小板治疗和抗凝治疗。药物作用的靶点均是体内凝血过程的某一位点。目前的ACS患者抗血小板药物包括环氧合酶抑制剂、血小板二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂和血小板糖蛋白受体拮抗剂(GPⅡb/Ⅲa);抗凝治疗包括肝素、低分子肝素和直接凝血酶抑制剂等。

3.1 ACS的抗血小板治疗 阿司匹林是PCI患者抗栓治疗的基础［9］。PCI患者停用阿司匹林是危险的，可增加裸支架植入术后血栓形成和新的冠脉事件发生风险［10］。2006年的CHARISMA研究结果再次告诉我们阿司匹林是冠心病治疗的基础［11］;心脑血管疾病的一级和二级预防均应该选用低剂量的阿司匹林长期应用;ADP受体拮抗剂类物开创了抗血小板治疗的又一个新单元。氯吡格雷和噻氯匹啶类药物作为抗血小板药物，作用于冠心病的治疗和预防，其机制通过抑制ADP诱导的血小板聚集和活化从而抗血小板聚集。由于和阿司匹林机制不同，因此联合阿司匹林应用后可产生协同效应［12］。但由于骨髓抑制等严重并发症的存在限制了噻氯匹啶的临床使用［13－15］。而氯吡格雷以起效快(对于健康成年人2 h起效，50～100 mg氯吡格雷2 d内可达到30%血小板抑制率)、副作用小的独特优势而广泛应用于临床。且对于部分耐阿司匹林的患者，这类药物不失是理想的替代药物。指南推荐对于ACS患者，直接服用负荷剂量(300 mg)氯吡格雷，后改为常规剂量坚持服用。血小板GPⅡb/Ⅲa拮抗剂，目前可分为三类:单克隆抗体类，肽类，非肽类衍生物类，用于PCI患者的抗栓治疗，对于行PCI的ACS患者，建议在PCI治疗前和PCI治疗后24 h内静脉应用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂类药物，起效快，维持作用时间长达12 h以上，但此治疗方案只是对于行PCI手术的ACS患者使用，不作为长期治疗用［16－17］。

指南建议PCI术后的患者，应尽早在应用阿司匹林的基础上联用氯吡格雷，对于置入裸支架，氯吡格雷75 mg/d，最低1个月，对于植入的雷帕霉素支架患者，同剂量3个月，紫杉醇支架同剂量6个月。对于既往有支架内血栓、双联抗血小板治疗(DAPT)期间再发ACS及冠脉广泛病变者，可考虑DAPT治疗维持1 a以上，同时接受抗凝治疗的患者可选择裸支架以尽量缩短三联治疗时间，并严格控制国际标准化比值(INR)在2.0～2.5，以降低出血风险。

阿司匹林在PCI术后患者的获益明确，但仍有15%患者出现再发缺血事件，包括急性及亚急性支架内血栓形成，再发心绞痛，猝死等。这种阿司匹林治疗过程仍然不能使患者免于缺血性心血管事件，服用阿司匹林不能引起血小板功能的改变称为“阿司匹林抵抗”［18－20］，其增加ACS患者血栓事件风险。而氯吡格雷抵抗，即对氯吡格雷无反应性，发生率为5%～44%。这些都称之为抗血小板药物抵抗，处理建议:①加大氯吡格雷负荷剂量(600 mg代替300 mg)及维持剂量(150 mg代替75 mg);②三联抗血小板药物治疗方案;③停用其他拮抗类药物如布洛芬、质子泵抑制剂等;④选用新型抗血小板药物［21－25］。

3.2 ACS患者抗凝治疗 低分子肝素本身不具有直接的活性，特异的结合抗凝血酶，使抗凝血酶的构型发生改变，暴露出活性中心，灭活血浆中的丝氨酸蛋白酶类凝血因子，同时抑制凝血酶的生成和活性。STEEPLE［26］试验结果表明，依诺肝素在安全性和有效性方面优于普通肝素，依诺肝素能够作为普通肝素的替代药物应用于早期ACS患者的干预治疗。凝血酶直接抑制剂(比伐卢定)可灭活游离及结合状态凝血酶，广泛抑制凝血酶的生物学作用，降低凝血瀑布反应的强度，同时抑制血小板的激活。ACUITY试验结果显示，单用比伐卢定与肝素联合GPⅡb/Ⅲa拮抗剂或比伐卢定联合GPⅡb/Ⅲa拮抗剂治疗相比，在复合缺血死亡率和出血方面差异无统计学意义(P＞0.05)，显示出比伐卢定的安全性及有效性［27］。磺达肝癸钠是单一的戊糖成分，其与抗凝血酶结合，增强抗凝血酶抑制凝血因子Xa的活性，降低凝血酶的生成，从而发挥抗凝作用;而对凝血因子Ⅱa无抑制作用，不干扰外源性凝血途径，减少了出血的发生;维生素K拮抗剂(华法林)凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成需要维生素K的参与，因此华法林是维生素K拮抗剂，从而发挥抗凝作用。因其口服易吸收，仅在体内有抗凝作用，虽作用缓慢但持久而在临床应用。目前华法林临床适用于ACS合并心房颤动的患者。

4 展望

ACS患者随支架植入后冠脉的开通，心肌血供的改善，挽救濒死心肌，改善了患者预后。而ST等并发症的出现又严重威胁着患者生命。合理抗栓治疗，对ACS－PCI治疗患者显得非常重要。目前，随着支架植入后抗栓治疗经验的不断积累及冠脉介入技术的不断发展，人们对PCI术后抗栓的认识会更加完善。笔者相信对PCI术后ST这一严重并发症的防治会迎来一个新的拐点。

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