SIRT1基因的表达调控及对动物脂类代谢的功能

邵 芳，郁建锋，张燕萍，顾志良

（1.南京医科大学附属常州第二人民医院 肿瘤研究所，江苏 常州 213003；2.常熟理工学院 生物与食品工程学院，江苏 常熟 215500）

动物体内脂肪组织数量反映了体内能量分配、贮存和消耗的状态.脂肪组织的生长是通过脂肪细胞数目的增加和脂肪细胞体积的增大来进行的.肝脏是动物能量、脂类代谢的重要场所，在脂类的消化、吸收、合成、分解和转运等过程中起重要作用.肝脏是调控脂类代谢包括脂肪酸β氧化、脂生成、脂蛋白生成和分泌以及对营养状态和激素信号反应等重要方面的场所，对于维持体内系统能量平衡至关重要.SIRT1是Sirtuin家族的一个成员，一种NAD+-依赖性蛋白去乙酰化酶，在调控不同代谢过程中起着重要的作用.在对哺乳动物的研究中表明，SIRT1是脂类稳态的一个重要调节因子，并且对脂肪酸的氧化也起作用.本文将对SIRT1基因的表达调控和对脂类代谢功能研究进行综述.

1 Sirtuin家族的组成

沉默信息调节因子（Silent Information Regulator 2，SIR2）是新发现的组蛋白去乙酰化酶，对酵母衰老的研究发现SIR2参与了酵母交配型基因、端粒区基因和rDNA沉默，并抑制rDNA的重组，增加1个拷贝的SIR2基因可延长酵母的寿命，延缓其衰老[1].迄今为止在研究的所有物种中，除极少数原核生物外，都发现了SIR2的同源基因，且这些基因具有高度的保守性[2-3].SIR2蛋白和它的同源物Sirtuin是一类依赖于NAD+、核心区域高度保守的蛋白去乙酰化酶（或）ADP核糖基转移酶[4-6]，可被烟酰胺（Nicotinamide）、Sirtinol、Splitomi⁃cin等抑制，这类酶及其相关蛋白统一命名为Sirtuin[1-2，7-8].Sirtuin具有依赖于NAD+的组蛋白去乙酰化酶活性，将组蛋白去乙酰化，NAD+作为反应底物，产生烟酰胺和O-乙酰基-ADP核糖，后者作为一种信号因子，携带从组蛋白上脱下来的乙酰基[9].Sirtuin的催化核心由NAD+结合域和小亚结构域组成，NAD+结合域由Ross⁃mann折叠构成，小亚结构域由一个螺旋构件和一个锌结合（zinc-binding）构件组成.大小结构域之间形成了一个大沟，为NAD+提供结合位点，乙酰化肽在这个裂缝里结合形成酶-底物的折叠结构而发生催化反应[10].Sir⁃tuin蛋白家族参与了糖脂代谢、寿命调控、应激反应、炎症反应、肿瘤形成等一系列生理病理过程[11-12].哺乳动物Sirtuin蛋白家族有7个成员（SIRT1～SIRT7），它们都具有高度保守的NAD+结合域和催化功能域[2，4]，不同的N端和C端可使它们能够结合不同的底物.SIRT1是Sirtuin蛋白家族成员之一，SIRT1通过与p53[13]、Ku70[14]、FOXOs[15-17]、PGC-1A[18]、p300[16，19]和 H1、H3、H4等不同的非组蛋白和组蛋白相互作用来发挥不同的功能.

2 SIRT1基因与脂类代谢

SIRT1是Sirtuin家族中研究最多的一个成员，它除了可以使组蛋白去乙酰化，还可以对很多重要的转录因子和调节蛋白去乙酰化，从而调控多种生物学过程，其中研究较多的是SIRT1基因调控肝脏、脂肪、肌肉、胰岛和脑等器官中的糖脂代谢.

肝脏是响应营养物质和激素信号的主要糖脂代谢器官之一.近来的研究显示，SIRT1广泛地参与了肝脏的糖脂代谢.在短期禁食时，SIRT1可以抑制糖异生关键因子TORC2，从而抑制糖异生，降低血糖浓度.而在长期饥饿的条件下，SIRT1去乙酰化并激活PGC1-α和PPARα，促进脂肪酸的氧化并改善葡萄糖稳态[18，20].在长期绝食状态下，SIRT1还可以使FOXO1、STAT3等去乙酰化促进糖异生并抑制糖酵解[21-22].肝细胞中SIRT1还参与胰岛素敏感性的调控[20，23].在肝脏中利用腺病毒过表达SIRT1能够缓解肥胖小鼠的内质网应激，改善胰岛素敏感性，同时还能缓解脂肪肝[24].此外，SIRT1还可以通过使CREB去乙酰化，从而调节糖脂代谢[25].利用腺病毒干扰SIRT1载体降低小鼠肝脏中SIRT1的表达，会导致饥饿状态时脂肪酸氧化相关基因的表达降低.特异性地在小鼠肝脏中敲除SIRT1基因的第4个外显子会导致小鼠肝脏表达一种酶活性缺失的SIRT1蛋白，这种小鼠在用高脂饮食诱导肥胖时肝脏的脂肪酸氧化能力变弱，更容易出现高脂饮食诱导的异常脂蛋白血症、脂肪肝、炎症反应和内质网应激[20]，敲除小鼠肝脏中SIRT1基因的第5和第6个外显子则导致小鼠在正常饮食的状态下就会出现脂肪肝[26-27].SIRT1还可以调节LXR（Liver X receptor）、FXR（Farne⁃soid X receptor）和SREBP等转录因子进而调节脂类和胆固醇代谢[27-29].LXR和FXR是胆固醇和胆酸的重要感受器，它们都能被SIRT1去乙酰化而激活.SREBP是脂质和胆固醇合成的关键调节蛋白，它们同样也能被SIRT1去乙酰化[29-30].小分子化合物白藜芦醇（RES）是一种多酚类物质，它可以上调SIRT1的酶活性，用RES处理小鼠能够抵抗高脂饮食引起的肥胖和代谢综合征[31-33].尽管RES是直接激活SIRT1，还是通过其他信号通路来间接激活SIRT1还存在争议[34]，但是这些研究都显示SIRT1可以调节脂质代谢.RES能够增加SIRT1的酶活力，体内和体外实验都表明，这些化合物能够抑制SREBP下游基因的表达.

肌肉中的SIRT1参与糖脂代谢，也可通过去乙酰化来活化PGC1-α，从而促进线粒体中的脂肪酸氧化[35].PGC1-α和线粒体中的OXPHOS基因在胰岛素抵抗或者II型糖尿病患者的骨骼肌中的表达是下降的，SIRT1对PGC1-α等的激活可能参与了胰岛素敏感性的改善[36].PTP1B是一种蛋白酪氨酸磷酸酯酶，是胰岛素信号通路的负调节蛋白，PTP1B缺失的小鼠的胰岛素敏感性要高于野生型，并且对于高脂诱导的肥胖有抵抗作用[37].在肌肉细胞中，SIRT1可以通过抑制PTP1B的转录和表达而增强胰岛素敏感性[23].此外，肌肉组织中的SIRT1可以通过使STAT3去乙酰化，增强PI3K信号通路，从而增强胰岛素敏感性[38].

白色脂肪组织是储存脂肪和分泌脂肪因子的主要场所，脂肪细胞分泌的瘦素（leptin）和脂联素（adipo⁃nectin）调控着能量平衡、葡萄糖和脂肪酸的代谢.在很多与脂肪细胞分化相关的因子中，核受体PPARγ在调节脂肪酸的储存和葡萄糖代谢中扮演着重要的角色[39]，SIRT1可以抑制PPARγ活性，从而减少脂质储存[40].

3 SIRT1基因的表达调控

作为一个重要的细胞内调控蛋白，SIRT1自身的表达和活性也受到精细的调控，包括在SIRT1基因的转录水平、转录后水平、SIRT1核-浆穿梭变化以及翻译后水平的表达和活性都是受到调控的.p53是细胞中重要的肿瘤抑制因子，当机体处在不同应激条件下，具有广泛的抗增殖效应，包括生长停滞、凋亡和细胞衰老.p53可以负性调节SIRT1转录，研究发现，在p53-/-小鼠脂肪组织细胞中，SIRT1 mRNA的表达量增高.在其他多种组织细胞和p53-/-肿瘤细胞系中，同样发现SIRT1转录水平增加的现象.然而，在过夜禁食的p53-/-小鼠模型中，肝脏、骨骼肌等组织中的SIRT1 mRNA水平并没有明显增加[41].这提示在营养正常条件下，p53对SIRT1的转录起到的是抑制性作用.在饥饿条件下，SIRT1的表达量本应增加，而在p53缺失情况下，这种表达增加受到抑制[41]，这与p53和FOXO3a之间的相互作用有关.进一步研究发现，p53对SIRT1转录水平的抑制作用是通过其结合到SIRT1启动子上两个反应元件产生的，并且受到启动子上3个25 bp的串联拷贝的控制[41].SIRT1与p53的相互作用还存在着一条反馈通路，SIRT1可以使p53赖氨酸382位去乙酰化，使p53活性降低、稳定性下降，抑制p53在DNA损伤或氧化应激时的作用，导致依赖于p53的CDKN1A和BAX的转录受到抑制，同时由于p53功能下调，其对SIRT1转录的抑制作用将减弱[13，42].FOXO3a对SIRT1转录水平的调节主要通过其与p53分子的相互作用.FOXO3a与p53具有许多相同的转录靶点，并存在相互交叉的作用，共同参与对SIRT1的调节[15].FOXO3a上调SIRT1表达对其自身的功能也有影响.SIRT1可以催化FOXO3a去乙酰化，使其倾向于促进细胞周期调控相关的下游靶基因p27kip和DNA修复相关的下游靶基因GADD45表达，而抑制凋亡相关的下游靶基因Bim、Fas配体的表达[16].HIC1可以通过其氨基末端的POZ结构域与SIRT1发生相互作用，并和CtBP（C terminal binding protein）共同构成转录抑制复合物，三者共同结合在SIRT1基因的上游启动子元件，抑制SIRT1的转录，这样就形成了一条由SIRT1自身参与的转录抑制调控通路[43].HIC1-CtBP复合物对于细胞内的氧化还原状态敏感度高，当2-脱氧葡萄糖抑制糖酵解途径时，CtBP和SIRT1与HIC1分离，此时SIRT1转录水平增加，而低氧状态则会导致SIRT1的转录水平下降[44].HIC1与SIRT1之间还存在着反馈抑制作用，SIRT1可以对HIC1的314位赖氨酸去乙酰化，进而促进314位赖氨酸的SUMO化，而这一修饰恰恰使HIC1复合物的功能抑制，进而减弱HIC1抑制SIRT1转录的作用[45].

在SIRT1基因的启动子区有两个E2F1结合位点，E2F1与这两个位点结合对SIRT1基因转录起正向调节作用.当细胞发生DNA损伤时，E2F1的稳定性增加，SIRT1在E2F1的诱导作用下表达量增加.在该过程中，ATM（Ataxia telangiectasia mutated）对E2F1的磷酸化作用是必不可少的[46]，但通常情况下，E2F1介导的SIRT1转录水平增高是短暂的.随着SIRT1的进一步积累，E2F1也会成为SIRT1的底物发生去乙酰化，转录活性得到抑制.不仅E2F1对SIRT1的激活是短暂的，目前发现在应激条件下，对于SIRT1的绝大多数激活过程都是非常短暂的.多数学者认为，E2F1对SIRT1的短暂激活可以使细胞在应对DNA损伤时行使高效的修复功能，而修复期过后将会继续诱导损伤细胞的凋亡[46-47].

在转录后水平，同样存在着多条调节途径可以对SIRT1 mRNA的稳定性产生影响.MicroRNA（miRNA）是一类新发现的长度大约为22个核苷酸（nt）的非编码小RNA，miRNA的生物学功能涉及到生物的发育、分化、细胞凋亡、脂类代谢和癌症等生物过程.同样，SIRT1基因的表达也受到了miRNA的直接调控，从而影响SIRT1调控的生物学过程.目前，在人和哺乳动物中已经证明能直接与SIRT1 mRNA 3’-UTR结合，并在转录后水平上调控其表达的 miRNA，这些 miRNA 包括 miR-34a、miR-181a、miR-217、miR-22、miR-449a、miR-449、miR-143、miR-195、miR-132、miR-200a和 miR-204等[48].miR-34a是第一个被发现的能调控SIRT1 mRNA的microRNA，miR-34a通过与SIRT1 mRNA的3’-UTR结合，对SIRT1 mRNA的稳定性起负性调控作用[49].miR-34a也通过调控SIRT1的表达进而影响细胞的代谢.miR-34a降低SIRT1表达量，使乙酰化的p53及p53的靶基因p21和PUMA表达量增加，从而调控细胞周期和细胞凋亡.SIRT1直接与PGC-1α作用，使PGC-1α去乙酰化，说明SIRT1维持代谢的稳态是通过调控PGC-1α实现的[50].FXR是肝脏代谢中的一个重要的因子，在HepG2细胞中抑制miR-34a的表达，肝细胞特异性敲除FXR可以增加miR-34a在肝脏中的表达.在饲喂日粮引起的肥胖小鼠和ob/ob肥胖小鼠的脂肪肝中，miR-34a的水平升高，而SIRT1下降[51].SIRT1还受到其他miRNA的直接作用.miR-204的下调通过激活SIRT1-LKB1通路而促进胃癌细胞的入侵，表明miR-204在胃癌扩散的调控中起重要的作用，而这与对SIRT1基因的转录后抑制有关[52].通过计算机程序分析发现人的miR-217与SIRT1 mRNA的3’-UTR之间存在配对位点，在内皮细胞中过表达miR-217能抑制SIRT1的表达.相反抑制miR-217能增加SIRT1的表达进而促进细胞的衰老[53].miR-9和miR-132分别通过调控SIRT1在胰脏和脂肪组织中的表达，miR-9能调控胰脏β-细胞中SIRT1的水平[54].在脂肪细胞中，miR-132的过表达降低SIRT1的表达，这将抑制p65NFκB的去乙酰化，引起IL-8和MCP-1的诱导表达[48].从以上的研究和分析结果可以看出miRNA与SIRT1的关系是十分紧密的.

4 畜禽SIRT1基因及其功能

SIRT1基因的功能研究主要集中在小鼠和人，对于畜禽SIRT1的研究近来也有些报道.猪的Sirtuin基因家族也有7个成员.猪SIRT1-7在各种组织中都有表达，其中在脑、脊髓和生殖器中表达量高.用细胞杂交板技术将SIRT1-7分别定位在猪染色体的14q23、6q11-12、2q29、14q19、7p12、2q11和12p15上. 猪SIRT1基因全长31，834 bp，含9个外显子，该基因的上游含TATA框、一个300 bp的CpG岛以及几个Sp1和p53的结合位点[55].用SIRT1-siRNA处理猪的脂肪细胞，SIRT1-siRNA能显著抑制SIRT1的mRNA表达，同时促进FABP3基因的表达.进一步证明了在脂肪细胞中SIRT1负调控FABP3表达，并且这一过程受到PPARγ的介导[56].SIRT1和RES在猪前脂肪细胞凋亡中的作用还没有被弄清，研究发现RES能诱导前脂肪细胞的凋亡并上调SIRT1蛋白的水平.有趣的是当SIRT1被干扰后也会导致前脂肪细胞凋亡，将RES诱导和SIRT1敲低对于促进猪前脂肪细胞的凋亡存在相加效应.SIRT1能提高caspase-3的剪接和降低P53的乙酰化水平.这些数据表明，尽管RES处理上调SIRT1的表达，但促进猪前脂肪细胞的凋亡不依赖SIRT1[57].为了研究SIRT1能否影响脂肪中甘油三脂脂肪酶（ATGL）基因的转录，用SIRT1激活剂RES、SIRT1的抑制剂烟酰胺和SIRT1特异性的干扰小RNA（siRNA）处理猪的脂肪细胞.50 μMol/L的RES能激活SIRT1的基因的表达，增加ATGL基因的表达和甘油的释放（P＜0.01）.抑制剂烟酰胺或用siRNA敲低，进一步证明当脂肪细胞中SIRT1降低后ATGL mRNA的丰度降低.还发现在脂肪细胞中SIRT1对于PPARγ与ATGL相反的结果.总之，在脂肪细胞中SIRT1调控ATGL的转录表达，PPARγ表现出在这一过程中起重要作用[58].研究了正在分化的牛前脂肪细胞和不同月龄背膘组织中SIRT1、FoxO1和PPARγ基因的时空表达，发现在背部脂肪中PPARγ表达升高，SIRT1和FoxO1表达下调.SIRT1在体内脂肪组织发育中起重要作用[59].Han等假设RES激活和烟酰胺抑制SIRT1作用于鹅肝细胞脂类代谢和细胞分化可能是通过mTOR信号通路进行的.通过研究表明RES和烟碱能明显影响DNA的合成率、脂类的沉积、鹅的原代肝细胞中细胞周期进程、mTOR信号通路、脂类代谢相关基因的mRNA和蛋白含量.而且纳巴霉素能降低烟碱在脂类沉积和细胞增殖中的作用，这些发现暗示SIRT1为mTOR信号的调节子，而且在肝细胞脂类代谢的调控中起重要作用[60].

5 展望

肝脏是重要的脂类代谢场所，在小鼠和其他哺乳动物的研究中发现，SIRT1在肝脏的脂类代谢中具有调节作用，是调节脂类代谢的重要基因之一.在鸡的脂类代谢中，脂类的合成主要在肝脏中完成.虽然SIRT1是生物中较为保守的基因，但是在禽类中，其在肝脏脂类代谢中的作用必定有其特点，那么鸡SIRT1基因在鸡肝细胞脂类代谢中是如何起作用的？SIRT1基因表达也是受到精细调控的，那么鸡SIRT1基因的表达又是怎样被调控的？miRNA通过对基因转录后的调控参与生物体的生长、发育等众多生物学过程，鸡SIRT1基因的3’-UTR受哪些miRNA调控？弄清鸡SIRT1基因的表达调控机理，以及SIRT1基因在鸡的肝脏脂类代谢中的功能对进一步认识SIRT1基因及其功能具有重要的意义.

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