褪黑激素与癌症

杨树利，杜 鑫，秦 冰，韩秀芳，闫蓓蓓

(1.河南医学高等专科学校，郑州 451191； 2.商丘医学高等专科学校，河南 商丘 476100；3.辉县市人民医院，河南 辉县 453600)

综 述

褪黑激素与癌症

杨树利1，杜 鑫1，秦 冰1，韩秀芳2，闫蓓蓓3

(1.河南医学高等专科学校，郑州 451191； 2.商丘医学高等专科学校，河南 商丘 476100；3.辉县市人民医院，河南 辉县 453600)

褪黑激素；睡眠；免疫抑制；癌症

褪黑激素主要是由哺乳动物和人类的松果体产生的一种胺类激素，广泛存在于从藻类到人类等众多生物中。有报导称哺乳动物的视网膜和副泪腺也能产生少量的褪黑激素；某些变温动物的眼睛、脑部和皮肤(如青蛙)以及某些藻类也能合成褪黑激素。由于褪黑激素独特的分子特性，它可以自由进出机体所有细胞，且可以被细胞或组织摄取并贮存，因此，细胞和组织中的褪黑激素浓度比血液循环中高出几个数量级[1-2]。夜晚产生的褪黑激素在青春期前最多，之后从中年到老年逐渐减少。褪黑激素一旦释放入血液循环，其半衰期很短。血液中的褪黑激素有70%～75%在肝脏由细胞色素P450酶代谢成6-羟基褪黑激素硫酸盐形式，经尿(80%)和粪 (20%)排出体外；另5%～7%转化为6-羟基褪黑激素葡醣苷酸形式，因此不会造成代谢产物在体内蓄积。

近年来，国内外对褪黑激素的生物学功能进行了广泛的研究，表明褪黑激素在调节昼夜节律、促进睡眠、抗衰老、调节免疫、防止细胞病变、抗肿瘤等方面均具有重要的生理作用。

1 褪黑激素和免疫调节

Maestron发现，功能性或药物性抑制褪黑激素的生物合成，均可导致小鼠体液和细胞免疫效应抑制。褪黑激素能拮抗由精神因素(急性焦虑)所诱发的小鼠应激性免疫抑制效应，以及防止由感染因素(亚致死剂量脑心肌病毒)诱致急性应激而产生的瘫痪和死亡。

褪黑激素对神经-内分泌-免疫调节作用是通过增强免疫功能产生多种细胞活素类物质而实现的。当褪黑激素分泌减少时引起免疫抑制，使NK细胞和具有细胞毒性的浸润型淋巴细胞数量减少[3-4]，使白细胞介素-2(IL-2)，白细胞介素-12(IL-12)，干扰素-g(INF-g)和肿瘤坏死因子(TNF)等肿瘤抑制因子减少。此外，褪黑激素在夜间生理浓度下还可减少IL-10和Ⅱ-型抗炎细胞因子(具有促进肿瘤生长的活性)的产生[5]。因此，褪黑激素通过直接或间接的免疫调节作用实现了对肿瘤的抑制，此观点已为诸多研究证实并被大家接受。研究表明，睡眠障碍和睡眠剥夺能够引起免疫功能抑制，且引起从Ⅰ-型细胞因子(包括抗癌因子IL-2和INF-g)占优势的状态向Ⅱ-型肿瘤细胞刺激因子(包括IL-10)占优势的状态转换[6]。夜间褪黑激素的循环浓度能够刺激细胞因子IL-1和TNFa的产生。褪黑激素对睡眠的调控是否是通过免疫环节产生的细胞因子实现还不十分清楚。

2 褪黑激素和癌症

随着社会工业化的发展和人们生活方式的转变，越来越多的人无论在家或在工作、娱乐休闲场所几乎每天24 h暴露于明亮的人造光下[7]。有数据显示，乳腺癌的发生率在工业化发达的国家比不发达国家高5倍。研究显示，褪黑激素可以抑制实验动物乳腺癌的发生和生长，如果摘除动物的松果体或者持续的暴露在光线下则可以刺激乳腺肿瘤的发生[8]。最近的一项流行病学调查验证了这一结果，长期夜间工作的女性有较高的乳腺癌、子宫内膜癌和结直肠癌的发病率[9-11]，而长期夜间工作的男性则有较高的前列腺癌的患病风险[12]。

褪黑激素除了调节免疫系统产生细胞因子抑制肿瘤外，它的另一个生理作用体现在抑制亚油酸的吸收和13-羟基十八碳二烯(13-HODE)的产生。亚油酸通过上调雌激素受体蛋白ERa的表达，改变G蛋白信号和促进有丝分裂原活化蛋白激酶级联生长等对抗褪黑激素的抑瘤作用[8]。有研究显示，收集绝经前女性受试者晚上富含褪黑激素的血液灌注到具有免疫缺陷的人乳腺癌移植瘤裸鼠体内，可以明显抑制肿瘤细胞的增殖和亚油酸的吸收，以及13-HODE的产生。夜晚眼睛暴露在明亮的人造光下，抑制了褪黑激素的节律性产生，使夜间肿瘤细胞从饮食中吸收亚油酸增多并促使它转换为促有丝分裂信号因子13-HODE，增加了表皮生长因子受体(EGFR)/MAPK的活化通路，促进了肿瘤的产生和生长[13]。

夜晚光线刺激乳腺癌发生具有剂量依赖关系。最近在以色列147个社区进行的一项研究，揭示了夜晚光线强度和乳腺癌发病率间的正相关关系，结果显示，光照强度最强的社区与光照强度最弱的社区相比，乳腺癌的发病率要高出73%[14]。而该研究中对夜间褪黑激素的抑制水平是否也具有光线强度的剂效依赖关系并没有查明。但在另一项相关的动物实验证实：患有人乳腺癌移植瘤的雌性裸鼠夜晚暴露在光线逐渐增强的灯光下，生理性褪黑激素水平的抑制出现剂量依赖的关系，随之出现肿瘤生长速度和亚油酸代谢增高的剂量依赖关系[15]。

在其他的化学致癌物实验模型中，也同样发现了褪黑激素对肿瘤发生的抑制作用，这一作用是通过褪黑激素发挥自由基清除剂以及激活谷胱甘肽和相关的抗氧化通路实现的。褪黑激素能够抑制DNA加和物的累积，避免由DNA加和物所造成的DNA损伤和永久性的改变(如突变和扩增等)。褪黑激素是迄今发现的最强的内源性自由基清除剂，它不仅可以保护细胞免受DNA损伤，还可以在损伤发生时促进DNA修复[8，13]。

肿瘤的生长和扩散是一个复杂的多阶段过程，包含复杂的分子和生物化学活动，使体细胞背离原来正常的分化阶段而转变为快速增殖的肿瘤细胞，出现过度增殖、侵袭、向远组织转移，最后导致宿主死亡。研究显示，环境因素是肿瘤发生的主要病因之一。近年来的流行病学和基础科学研究涉及了夜晚暴露在人造光的环境下所造成的生理节律紊乱，特别是夜间褪黑激素产生受抑制和节律性的改变，并将此作为一种新的人类肿瘤发生的致病原因[9-12]。世界卫生组织国际癌症研究机构已经决定，将造成生理节律紊乱的夜班工作(实际上是由于暴露在夜晚的光线下)作为人类的一种新的致癌物[16]。

生理节律紊乱会造成睡眠时间减少和睡眠质量下降甚至是睡眠状态的完全缺失，但是解析睡眠紊乱在癌症病因方面的作用很困难。睡眠剥夺对神经内分泌、松果体褪黑激素、免疫系统的正常活动造成巨大的不利影响，影响到细胞增殖和有关免疫监视方面的复杂调控。目前，在高风险群体中，特别是夜班工人中，夜晚暴露在灯光下所造成的生理节律紊乱和褪黑激素产生减少以及免疫功能的损害对癌症的发生有一定的作用。

[1] Reiter RJ. Melatonin[J]. Endocrine,2005，27： 87-212.

[2] Reiter RJ. Melatonin: medicinal chemistry and therapeutic potential[J]. Curr Top Med Chem， 2002，(2)：113-209.

[3] Carrillo-Vico A, Guerrero JM, Lardone PJ, et al. A review of the multiple actions of melatonin on the immune system[J]. Endocrine， 2005,27:189-200.

[4] Carrillo-Vico A, Reiter RJ, Lardone PJ, et al. The modulatory role of melatonin on immune responsiveness[J]. Curr Opinion Invest Drugs, 2006,7:423-431.

[5] Mocelin S, Marincola FM, Young HA. Interleukin-10 and the immune response against cancer: a counterpoint[J]. J Leukoc Biol， 2005,78:1 043-1 051.

[6] Dimitrov S, Lang T, Tieken S,et al. Sleep associated regulation of T helper 1/T helper 2 cytokine balance in humans[J]. Brain Behav Immun, 2004,18:341-348.

[7] Sigurdson K, Ayas N. The public health and safety consequences of sleep disorders[J]. Canadian J Physiol Pharmacol, 2007,85:179-183.

[8] Blask DE, Dauchy RT, Sauer LA. Putting cancer to sleep at night-the neuroendocrine/ circadian melatonin signal[J]. Endocrine, 2005,27:179-88.

[9] Schernhammer ES, Kroenke CH, Laden F,et al. Night work and risk of breast cancer[J]. Epidemiology,2006,17:108-11.

[10] Viswanathan AN, Hankinson SE, Schernhammer ES. Night shift work and the risk of endometrial cancer[J].Cancer Res,2007,67:10 618-10 622.

[11] Schernhammer ES, Laden F, Speizer FE, et al. Night-shift work and risk of colorectal cancer in the nurses’ health study[J]. J Natl Cancer Inst, 2003,95:825-828.

[12] Kubo T, Ozasa K, Mikami K, et al. Prospective cohort study of the risk of prostate cancer among rotating-shift workers: findings from the Japan collaborative cohort study[J]. Am J Epidemiol,2006,164:549-55.

[13] Reiter RJ. Mechanisms of cancer inhibition by melatonin[J]. J Pineal Res,2004,37:213-4.

[14] Kloog I, Haim A, Stevens RG,et al. Light at night codistributes with incident breast but not lung cancer in the female population of Israel[J]. Chronobiol Intl,2008,25:65-81.

[15] Blask DE, Brainard GC, Dauchy RT,et al. Melatonin-depleted blood from premenopausal women exposed to light at night stimulates growth of human breast cancer xenografts in nude rats[J]. Cancer Res,2005,65:11 174-11 184.

[16] Straif K, Baan R, Grosse Y, et al. Carcinogenicity of shift-work, painting and fire-fighting[J]. Lancet Oncol,2007,8: 1 065-1 066.

[责任编校：杨红梅]

2015-01-05

杨树利(1980-)，女，河南省焦作市人，本科，助教，从事医学影像学教学及科研工作。

R 730.2

A

1008-9276(2015)04-0552-02