氯吡格雷抵抗的药学监护

陈 沫, 杨雄昌

(1.楚雄彝族自治州人民医院 临床药学室; 2.楚雄彝族自治州人民医院 静脉药物配置中心, 云南 楚雄 675000)

管理科学

氯吡格雷抵抗的药学监护

陈 沫1, 杨雄昌2

(1.楚雄彝族自治州人民医院 临床药学室; 2.楚雄彝族自治州人民医院 静脉药物配置中心, 云南 楚雄 675000)

目的 探讨临床药师对氯吡格雷抵抗(CR)患者进行药学监护，防止患者经皮冠状动脉介入治疗术后血栓事件的发生。方法 通过对可能导致CR患者的内外在因素及对CR的早期识别进行相关药学监护分析。结果 通过临床药师对CR高危患者的药学监护，一定程度上可减少血栓事件的发生。结论 临床药师对CR患者进行个体化药学监护是非常必要的。

氯吡格雷抵抗；药学监护；药师

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后的标准治疗方案中，氯吡格雷因能明显降低支架内血栓形成的风险,成为必不可少的一线用药。但近年研究表明，并非所有的患者使用氯吡格雷常规剂量就能得到相同的或理想的临床获益，部分患者血小板仍未得到充分抑制，PCI术后短期(中远期)支架内急性(亚急性)血栓形成，导致围术期血栓事件的发生，“氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance,CR)”问题日益引起人们的关注，但不同个体对血小板聚集抑制作用差异较大，其定义国际上缺乏统一标准，国内外研究普遍认可的标准为测定氯吡格雷的血小板聚集抑制率，目前仅小规模的试验探讨CR的临床相关性，而没有确实有效的治疗措施和识别方法。笔者通过开展心血管临床药学工作，对CR患者的药学监护工作分析如下：虽然CR存在的机制尚不完全清楚，但内外因素的独立或综合作用是导致CR的重要环节，PCI术后使用常规剂量氯吡格雷预防支架内血栓形成，但仍发生血栓事件的患者如何进行药学监护是心血管临床药师应该关注的问题。把PCI术后患者的药学监护作为切入点，对高危患者进行重点筛查，并对其进行个体化药学监护，为临床药师对ACS患者的药学监护工作探讨打下基础。

1 内在因素的药学监护

对欲行择期PCI术的患者，尤其冠脉多支病变或多次行PCI术的患者，在具备监测条件情况下，临床药师可建议进行相关基因检测，由于氯吡格雷在肝内主要由CYP2C19、CYPlA2、CYP2B6、CYP3A4、CYP2C9等基因编码同工酶参与代谢[1]，部分患者存在CYP2C19和P2Y12基因多态性，CYP3A4基础活性低、血小板激活途径的增加导致血小板高反应性以及炎性因子等影响，Liu[2]研究发现CYP2C19[2]等位基因携带者比野生型基因携带者更易发生CR。Suh[3]研究认为CYP3A5基因多态性是服用氯吡格雷患者发生动脉粥样硬化血栓形成事件的一个预测因素。通过相关基因型的检测，从而确定患者是否为慢性代谢型或存在缺失型等位基因，通过测算氯吡格雷的初始剂量，或对已长期服用氯吡格雷仍发生血栓事件的CR患者调整用药，帮助临床医生确定最佳抗血小板治疗方案，从而实现患者个体化抗血小板治疗，避免急性血栓事件的发生。

2 外在因素的药学监护

2.1 积极干预高危因素

2.1.1 严格控制独立危险因素 高龄女性、高体重指数、糖尿病及胰岛素抵抗，是导致CR的三个独立危险因素[4-5]。年龄虽是不可抗拒的危险因素，但可提示临床药师重点关注老年尤其绝经后女性，体重指数超过25 kg/m2的患者由于超重导致剂量相对不足，合并高血糖、糖尿病的患者发生血小板高反应的风险是不合并者的数倍，胰岛素抵抗的肥胖患者中氯吡格雷的抗血小板作用明显受限[6]，临床药师适时提出药学建议，建议临床医生适当加大负荷量以使早期达到有效抑制血小板聚集的同时，及时加强此类高发人群的健康教育，指导其进行有效的血糖控制，建议其积极改变生活方式，鼓励肥胖患者适当运动、控制体重和腰围，帮助其制订健康计划，提倡低盐低脂饮食，降低CR的发生。

2.1.2 控制其他临床及自身危险因素 吸烟者有更加致密血凝块纤维，与增加心肌坏死与血小板高反应性密切相关[7]，除此之外，患者用药依从性差、高甘油三酯、Brawnwald分级较高的不稳定心绞痛和心梗、患者机体及疾病导致药物生物利用度低等，均为患者外在高危因素，给药时间间隔过早或过晚、剂量不足、给药不当、介入手术时间过长、药物间相互作用等临床因素同样易导致CR 发生，这些因素往往单一或合并存在。临床药师可针对此类人群进行有效药学干预，劝导患者戒烟，控制体重，控制血脂水平，提高用药依从性，降低冠心病高危因素，积极控制患者自身高危因素，同时，针对临床用药问题及时提出药学建议，由于患者自身的疾病因素会导致对氯吡格雷的低反应性，如患有慢性肝脏疾病，肝脏对氯吡格雷的代谢减慢；患有慢性消化道疾病时，肠道对氯吡格雷吸收率低，药师可建议医生及患者积极纠正慢性肝病及消化道疾病，避免因自身疾病影响导致CR的发生。给药时间的不恰当，同样影响氯吡格雷发挥抗血小板作用，CREDO试验显示：PCI术前>6 h给予负荷剂量可明显减少早期缺血事件的发生率，最小有效时间间隔是12～15 h。鉴于此，临床药师应在择期PCI术前提醒患者提前服用氯吡格雷负荷剂量，做到看药到口，急诊PCI术前给予立即嚼服，以使药物迅速崩解，立即产生抗血小板作用，尽量保证在PCI术前6 h内服用，使CR发生的可能性尽量降至最低，且有效防止术中及术后急性血栓的形成。

2.1.3 提高患者用药依从性 SER研究发现长期服用氯吡格雷的患者不依从率为22%，依从性欠佳导致血药浓度不同，患者的血小板反应性也不同[8]，有研究认为依从性差可能是CR的真正原因。由于氯吡格雷药价昂贵，偏远地区购药困难，该药需要长期口服，患者的治疗成本较高，从而导致大多数患者用药依从性较差，擅自停药较为常见，临床药师应给予必要的用药干预，给患者解释长期进行抗血小板治疗的必要性，同时给予患者必要的帮助，指导患者正确的服用方法，如PCI术后口服阿司匹林100 mg，每天1次，联合氯吡格雷75 mg，每天2次服1个月，随后氯吡格雷改为75 mg，每天1次至1 a，以后改为单服阿司匹林100 mg每天1次。提醒患者每天服药时间固定可有助于避免漏服、多服，如漏服时间在4 h后内，可补服，4 h后可不必补服，第2天按正常剂量服用，出现药物不良反应的处理方法等用药注意事项，避免随意减少药物剂量、频次，甚至擅自停药造成血栓事件的发生。

2.2 药物间相互作用的药学监护 临床治疗中，ACS患者常合并使用多种药物，可能存在药物间相互作用，氯吡格雷在肝脏经CYP3A4、CYP2C19代谢形成活性物质，与同时经此酶代谢的药物合用可影响氯吡格雷的疗效。Suh[8]研究显示，无CYP3A4表达子基因型的个体更易发生氯吡格雷与CYP3A4抑制剂的药物相互作用，常见药物为他汀类和质子泵抑制剂(PPI)。除水溶性的瑞舒伐他汀、兼容性的普伐他汀经CYP2C9代谢的氟伐他汀外，亲脂性阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀均通过CYP3A4代谢。虽有研究显示联用并不增加心脏缺血事件的发生率和死亡率，且降低围术期心血管事件危险性，但综合考虑，临床药师建议临床选用影响因素较小的具有稳定斑块和强降脂作用的瑞舒伐他汀和阿托伐他汀。对于PPI的选择，Juu[9]研究认为PPI竞争性抑制肝酶系统影响氯吡格雷活化，易致CR，其中泮托拉唑与埃索美拉唑组导致氯吡格雷反应性降低作用最小。且循证证据证实奥美拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑等PPI抑制CYP2C19的作用较强，影响氯吡格雷代谢水平，泮托拉唑不增加复发心肌梗死的危险。双联抗血小板治疗时，临床药师可推荐使用泮托拉唑保护胃黏膜，降低胃肠道出血风险。与其他药物联用时，如钙离子拮抗剂(CCB)、血管紧张素转化酶(ACEI)、大环内酯类抗菌药物、利福平均会减少氯吡格雷反应[10]，临床合并使用多种药物时，药师可建议规范使用或尽量避免使用，一定程度减少CR的发生。

2.3 氯吡格雷加大负荷量或维持剂量时的监护 由于稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、急性心梗患者基础血小板反应性依次增加[11]，临床上通过增加负荷量(>300 mg)或维持量(>75 mg)，使高危患者避免血栓事件的发生，尤其左主干病变或分叉病变、三支冠脉仅单支通畅的患者使用600 mg负荷量，150 mg维持量来降低CR发生率。药师在参与药物治疗工作中发现，患者PCI术后使用氯吡格雷预防支架内急性及亚急性血栓形成时，维持治疗采用75 mg，每天2次(150 mg/d)，一定程度上降低了血栓事件的发生，同时增大了多器官出血风险，尤其伴消化道基础疾病的患者常出现便血、尿血症状，临床药师对患者解释增加维持剂量对疾病的获益，同时伴发的出血风险，增加患者对PCI治疗方案的充分理解，有利于院外的疾病管理，此外，临床药师对出血风险进行重点监护，密切观察患者的出血症状，定时评估患者的临床获益及用药风险，疏导患者心理，避免因私自停药或减量，导致严重血栓事件的发生，并定期监测凝血指标，同时又针对性地建议治疗团队对症处理及调整治疗方案，实现患者个体化给药。

3 早期识别氯吡格雷抵抗

早期识别CR十分重要，可实现患者在发生血栓事件前给予个体化用药，虽然在服用氯吡格雷负荷剂量后6 h可通过血小板聚集抑制或流式细胞仪等帮助确认CR，但检测对实验室条件要求较高，且具有局限性，目前仅为研究性使用。临床药师参与药物治疗团队对用药个体化给药方案的讨论，通过筛选并评估CR发生风险较高的患者，对CR高危患者给予检测，帮助其有效控制危险因素外，平时注意关注和监测血常规指标中简便易得的血小板参数，结合患者的临床危险因素，早期识别，早期筛查，并及早进行临床和药学干预，对合并使用可能存在药物间相互作用的药物时，建议医生在同类药物间尽量选择对氯吡格雷影响较小的药物，避免合并药物的使用影响氯吡格雷药效的发挥。

4 讨论

目前有关CR研究仍是国内外关注的热点，关于CR存在、临床识别和治疗策略仍存在很大的争议，临床药师在CR患者的药学监护仍是空白，临床药师可与临床治疗团队一起加强对CR的早期识别，制定出对CR患者个体化的用药策略，对高危患者给予重点监护，同时为其制定全面、详尽的药学监护，通过在高危因素的控制、药物相互作用、用药依从性等多方面对患者进行监护和指导，规避外在因素造成CR的影响。随着临床药师逐步深入开展CR高危人群的个体化用药监护和用药干预，逐步建立临床药师对CR进行个体化用药监护的模式，自觉成为推动药学监护实践向前发展的主力军。

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[责任编校：柯 莉]

Pharmaceutical Care of Clopidogrel Resistance

CHEN Mo1, YANG Xiong-chang2

(1.ClinicalPharmacy,People’sHospitalofChuxiongYiAutonomousPrefecture； 2.PIVAS,People’sHospitalofChuxiongYiAutonomousPrefecture，Chuxiong67500,Yunnan,China)

Objective To explore pharmaceutical care taken by clinical pharmacists of patients with clopidogrel resistance (CR) and prevent the occurrence of thrombotic events after cardiac surgery of percutaneous coronary intervention in patients. Method To conduct pharmaceutical care related analysis through the external factors that may lead to CR patients and early recognition of CR. Results Monitoring of patients at high risk of CR by clinical pharmacists pharmaceutical can reduce the occurrence of thrombotic events to some extent. Conclusion It is essential that clinical pharmacists take individual pharmaceutical care of CR patients.

clopidogrel resistance; pharmaceutical care; apothecary

2014-10-24

陈 沫(1977-),女,广东省阳江市人,本科,主管药师,从事心血管临床药师及药事管理工作。

R 95；R 541.4

A

1008-9276(2015)04-0544-04