哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征研究进展

郭岩斐，宁 璞

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哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征研究进展

郭岩斐，宁 璞

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征；诊断；治疗

哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, 慢阻肺)都是常见的呼吸系统疾病。哮喘是一种过敏性疾病，常于儿童期起病，以反复发作的可逆性气流受限为特点；而慢阻肺是肺部对有害颗粒或有害气体的慢性炎性反应，多于中老年发病，表现为不完全可逆的气流受限和肺功能的逐渐下降。对于典型病例，哮喘和慢阻肺的鉴别并不困难。但经常遇到部分哮喘患者合并慢阻肺的情况，如高龄哮喘、难治性哮喘、吸烟的哮喘患者出现慢阻肺的特点，多表现为症状反复加重、固定的气流受限、气道嗜酸粒细胞和中性粒细胞浸润、气道结构纤维化，甚至肺泡结构发生破坏，对糖皮质激素及β2受体激动药的治疗不敏感。另外，也有慢阻肺患者合并哮喘的情况，如在不吸烟的老年慢阻肺患者中，存在嗜酸粒细胞增多性气道炎性反应，表现出部分可逆性的气流受限，呼出气一氧化氮增多，对糖皮质激素治疗反应较好。由此可见，哮喘和慢阻肺两种疾病可能同时存在。

早在2007年，加拿大慢阻肺指南指出，同时具有哮喘和慢阻肺特点的患者需要不同的治疗方案，并推荐早期吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroid, ICS)治疗[1]。因此，从众多慢阻肺患者中识别出哮喘-慢阻肺重叠综合征(asthma-chronic obstructive pulmonary disease, ACOS)患者具有重要的临床意义。慢阻肺诊断、处理和预防全球策略(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)2014版的主要更新内容之一是新增了第7章，即ACOS，体现了这一综合征的独特性和重要性。深入研究和理解这类综合征的流行病学、病理生理学、临床特点、诊断和治疗尤为重要。

1 流行病学

近年来，许多研究评估了ACOS的发病率。Soriano等[2]发现，50～59岁的慢阻肺患者中23%存在重叠综合征，70～79岁的患者中比例约为52%。Marco等[3]对意大利人口问卷调查研究发现，20～44岁、45～64岁、65～84岁人群中ACOS的患病率分别为1.6%、2.1%、4.5%。Marsh等[4]在惠灵顿呼吸系统疾病调查中发现，ACOS的患病率为55.2%。Gibson等[5]对44例>55岁的稳定期阻塞性气道疾病患者进行研究，发现65%的患者合并哮喘和慢阻肺，而只有16%和21%的患者是单纯的哮喘或慢阻肺，且哮喘合并慢阻肺平均每年所产生的医疗费用为单纯哮喘的6倍，是慢阻肺的3倍。Rhee等[6]对2009年韩国国民健康数据库分析发现54.5%的慢阻肺患者既往被诊断为哮喘。拉丁美洲的一项慢阻肺研究项目(PLATINO)[7]中描述ACOS发病率为11.6%。上述研究结果总体表明了ACOS的普遍性，提示在日常临床工作中不能忽视ACOS的诊断。

2 病理生理学

气道疾病具有3种共同的临床特征：气道炎性反应、气道重塑、气道高反应性(bronchial hyperresponsiveness，BHR)。哮喘是由CD4+T细胞介导的以嗜酸性粒细胞为主的慢性炎性反应，而慢阻肺是以CD8+T细胞介导的、中性粒细胞为主的慢性炎性反应[8]。然而，非嗜酸性粒细胞和中性粒细胞性哮喘在既往多项研究中被提及[9]，吸烟可使哮喘患者气道中性粒细胞比例增加，引起激素抵抗；相反，在部分慢阻肺患者中也可观察到嗜酸性粒细胞炎性反应，导致可逆性增加的气流受限。Kitaguchi等[10]对有哮喘症状的稳定期慢阻肺患者研究发现，与单纯慢阻肺患者相比，前者外周血和痰中嗜酸性粒细胞计数均明显升高，使用吸入性糖皮质激素治疗后第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second, FEV1)增加，且与痰嗜酸性粒细胞计数之间存在相关性。因此，中性粒细胞炎性反应和嗜酸性粒细胞炎性反应在ACOS的发病中具有重要作用。

ACOS患者气道黏膜水肿、炎性反应、黏膜分泌增加、黏液栓形成、气道平滑肌细胞肥大和增生共同促进了气道重塑过程。通过对患者行胸部HRCT检查发现，与单纯哮喘患者相比，前者气道壁明显增厚[11]。气道重塑可发生在整个呼吸道，但是小气道结构的改变会促进长期持续哮喘患者发展为慢阻肺[12]，从而影响其肺功能。Vonk等[13]通过对哮喘患者的随访研究发现，16%的患者发病后21～33年发展成为不完全可逆的气流受限。

在气道炎性反应性疾病中多种刺激物可诱发支气管痉挛和气道高反应，这些刺激物包括：宠物、花粉、尘螨、真菌、刺激气味、冷空气、污染物、香烟、化学燃料等。几乎所有的哮喘患者均存在气道高反应，且研究显示2/3的慢阻肺患者也同样存在BHR。一些学者推荐使用激发试验，如组胺、甘露醇、高渗盐等不直接引起气道平滑肌收缩的物质进行激发试验，以鉴别慢阻肺患者中的ACOS[14]。

3 临床特点

ACOS患者在气流受限不完全可逆的基础上伴有较大的气道阻塞变异率，支气管舒张试验阳性，兼有慢阻肺和哮喘两种疾病的特点，两种疾病的共存增加了疾病的复杂性及治疗难度。PLATNIO研究显示，哮喘-慢阻肺重叠综合征急性加重的风险比单纯慢阻肺患者高[7]。Hardin等[15]对915例GOLD分级为2～4级的慢阻肺患者进行横断面观察研究分析，其中119例(占总数的13%)在40岁之前诊断过哮喘，与单一慢阻肺患者相比较，重叠综合征患者更年轻(没有性别差异)，吸烟包/年数少。Andersén等[16]分析芬兰1972-2009年哮喘、慢阻肺患者住院情况的数据发现，2000-2009年重叠综合征患者的平均住院次数为6次，而哮喘和慢阻肺患者的平均住院次数分别为2.1次和3.4次。Kauppi等[17]发现，在单纯哮喘、单纯慢阻肺、ACOS患者中，ACOS患者的健康生活质量(health-related quality of life，HRQoL)最差。Miravitlles等[18]分析EPI-SCAN(一项包括3885例哮喘患者的西班牙流行病学调查研究)数据发现，17.4%的患者存在ACOS，这类患者呼吸困难、喘息、急性加重的程度严重，活动耐力下降更明显，生活质量差[由圣乔治呼吸系统问卷衡量(St. George’s Respiratory Questionnaire，SGRQ)]，运动耐力下降明显 [由伦敦日常生活活动评分测定(London Chest Activities of Daily Living Scale，LCADL)]。上述研究结果表明，与单纯哮喘或慢阻肺患者相比，ACOS患者的急性加重更为频繁，生命质量更差，肺功能下降更快，病死率更高，相应的医疗负担更重。

4 诊断标准

目前，ACOS不像慢阻肺或哮喘，有慢性阻塞性肺疾病全球倡议(The Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD)或支气管哮喘全球防治倡议(The Global Initiative for Asthma, GINA)这样全球性统一的诊治指南。目前，在世界范围内，西班牙的专家共识普遍得到了认可[19]，共识包括3个主要标准，即慢阻肺患者支气管舒张试验强阳性(FEV1改善值>400 ml，改善率>15%)、痰嗜酸粒细胞增多、曾经诊断为哮喘；3个次要标准，即慢阻肺患者血清总IgE升高、有过敏史、至少2次支气管舒张试验阳性(FEV1改善值>200 ml，改善率>12%)。满足以上2条主要标准或1条主要标准+1条次要标准即可诊断。Zeki等[20]将下列两种情况诊断为ACOS：(1)哮喘合并不完全可逆气流受限，伴或不伴肺气肿或DLCO<80%预计值；(2)慢阻肺伴可逆性或部分可逆性气流受限，有或无环境过敏原或DLCO降低。另外，Louie等[21]在一篇综述中提到，ACOS的主要诊断标准：患者同时诊断慢阻肺和哮喘，有过敏史，血清总IgE升高，年龄≥40岁，吸烟>10包/年，吸入支气管舒张药后FEV1/FVC<70%且FEV1/预计值<80%；次要标准：吸入沙丁胺醇后FEV1改善15%或增加≥12%且≥200 ml。

5 相关生物标记物和基因

寻求新的基因和生物标记物对于了解ACOS的发病机制和治疗选择具有重要意义。迄今关于哮喘和慢阻肺的生物标记物已经有很多研究，Iwamoto等[22]为了探究ACOS与慢阻肺或哮喘患者血浆和痰中生物标记物的不同，测定了四种生物标记物：表面活性蛋白A(surfactant protein A，SP-A)、可溶性晚期糖基化终产物受体(soluble receptor for advanced glycation end-products，sRAGE)、髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)，结果发现与哮喘患者相比，ACOS患者诱导痰中MPO和SP-A显著升高，而血浆sRAGE水平较低；与慢阻肺患者相比，ACOS患者痰中NGAL显著升高，提示ACOS患者气道中性粒细胞炎性反应或气道上皮细胞受损程度较重。

另外，近年来一些研究发现，与哮喘相关的某些基因，与慢阻肺之间也存在着关联。金属蛋白酶33(ADAM33)最先被认为是哮喘和气道高反应的一个克隆基因，但是近来发现该基因与肺功能下降和人群中慢阻肺易感性有关。Hardin等[23]进行的全基因关联研究发现，CSMD1基因(rs11779254)、SOX5基因(rs59569785)，GPR65基因(rs6574978)的单核苷酸序列(single nucleotide polymorphisms，SNP)与ACOS的发生相关。以上这些生物标记物或基因指标虽然有很大的进步性，但目前尚未广泛用于临床。

6 治疗现状

目前，对于ACOS的治疗方案主要是从GOLD或GINA指南中衍生过来的，治疗药物即吸入性糖皮质激素(ICS)、胆碱能受体拮抗药(LAMAs、SAMAs)、β2受体激动药(LABAs、SABAs)、白三烯受体拮抗药等，以下是近年来相关研究结果。

6.1 吸入糖皮质激素(ICS) Miravitlles等[24]对TORCH(towards a revolution in COPD health)氟替卡松/沙美特罗治疗慢阻肺研究总结发现支气管舒张试验阳性的慢阻肺患者使用ICS或ICS联合支气管舒张药治疗，FEV1改善程度较阴性者高。另外，一些研究也显示发现嗜酸细胞性慢阻肺患者使用ICS治疗后气道炎性反应和肺功能均会得到改善；两项随机试验显示根据慢阻肺患者气道嗜酸性粒细胞炎性反应的严重程度决定吸入激素的剂量，可预防急性加重和改善生活质量[25,26]。大多数学者推荐对ACOS患者尽早使用ICS，且激素的使用方式和剂量可依据患者气道炎性反应严重程度来调整。

6.2 胆碱能受体拮抗药 短效胆碱能受体拮抗药(SAMA)，如异丙托溴铵，起效及到达血药浓度峰值的时间较短，对于慢阻肺的患者，GOLD指南均建议在必要时按需使用。噻托溴铵是目前唯一用于治疗慢阻肺的长效胆碱能受体拮抗药，一项研究中对472例ACOS患者使用噻托溴铵，观察其对肺功能的影响，结果显示使用噻托溴铵后肺功能改善[27]。

6.3 β2受体激动药 短效β2受体激动药(SABA)，如特布他林等，由于起效快，达到血浓度峰值时间短，GOLD和GINA建议有症状者可使用短效支气管扩张药来缓解急性症状；长效β2受体激动药(LABA)，如沙美特罗、福莫特罗等，有些学者研究发现LABA治疗哮喘时有增高病死率和加重病情的可能[28]，但目前缺乏大规模的研究来证明在ACOS的治疗方面是否有同样的情况，故使用时仍应予以重视。

6.4 联合用药 GOLD指南很早就建议以ICS+LABA作为慢阻肺的一线联合用药，多年来其效果也得到了证实[29]。最近一项荟萃分析显示，联合使用福莫特罗、噻托溴铵时慢阻肺患者的FEV1、FVC可得到显著的提高。Zeki等[20]认为，经同一雾化器吸入ICS+LABA+LAMA治疗ACOS会有更好的效果，这种新剂型或将成为新的研究热点。

6.5 其他 一些辅助用药如白三烯受体拮抗药、磷酸二酯酶抑制药(PDE-4)、大环内酯类抗生素等用于哮喘或慢阻肺有着一定的治疗效果，但目前尚无临床数据支持用于治疗ACOS，因此在临床上我们需要结合患者的病情和实际情况来选择。另外，戒烟、适当的营养、规律的体力活动、评估和治疗合并症、接种疫苗等措施也应受到重视。

综上所述，ACOS是气道阻塞性疾病中的一种特殊类型，兼备哮喘和慢阻肺两种疾病的特点，这类患者病情加重频繁，肺功能下降快，生活质量差，病死率高，需要引起临床的高度重视。近年来，关于ACOS的研究日益广泛，但是其诊断标准尚未统一，重叠机制尚未完全明确，药物治疗仍在研究当中，因此需进一步探索。我国气道疾病患者众多，病例资源丰富，有利于开展更多关于ACOS的临床试验，以为该综合征的诊断、治疗提供更多的依据。

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(2015-08-20收稿 2015-09-25修回)

(责任编辑 梁秋野)

郭岩斐，博士，主任医师，E-mail:yanfeiguo2003@126.com

100730，卫生部北京医院呼吸与危重症医学科

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