颈动脉窦压力感受性反射激活在心血管疾病中的应用

阳 康 综述，江 洪 审校

(武汉大学人民医院心内科，湖北 武汉 430060)

颈动脉窦压力感受性反射激活在心血管疾病中的应用

阳 康 综述，江 洪 审校

(武汉大学人民医院心内科，湖北 武汉 430060)

颈动脉窦压力感受性反射的作用被认为主要是在短期内缓冲血压变化。然而最近的动物实验数据表明，颈动脉窦压力感受性反射激活导致持续的血压降低。本综述的第一部分简单介绍颈动脉窦压力感受性反射的结构和生理功能。第二部分介绍了最近的动物和临床试验，表明动脉压力感受器激活可长期调控血压。最后我们回顾了动脉压力感受性反射激活在心血管疾病中的应用。

劲动脉窦压力感受性反射；顽固性高血压；心力衰竭；心律失常

动脉压力感受性反射是一个强大的心血管缓冲系统，以调节血压和心室充盈量来维持循环稳态。它包括感受动脉壁伸展的动脉压力感受器、传入神经、中枢神经系统、传出神经和效应器。压力感受性反射的作用被认为主要是在短期内缓冲血压变化。然而最近的动物实验数据表明，压力感受性反射激活导致持续的血压降低。显然，压力感受器在长期控制血压中的角色远未解决，重要的研究仍然有待完成。本文就此做一综述。

1 颈动脉窦动脉压力感受性反射(Arterialbaro reflex，ABR)的生理意义

颈动脉窦动脉压力感受性反射的感受装置，是位于颈动脉窦血管外膜下丰富的感觉传入神经末梢，称为动脉压力感受器(Arterial Baroreceptor)。动脉压力感受器并不是直接感受血压的变化，而是感受血管壁的机械牵张程度。压力感受性反射包括交感神经反射和迷走神经反射。当动脉血压升高时，压力感受器传入冲动增多，通过中枢机制，使心迷走神经紧张性加强，心交感神经紧张性和交感缩血管神经紧张性减弱，其效应为心率减慢，心输出量减少，外周阻力降低，故动脉血压下降。反之，则效应相反。

2 ABR激活在长期调控血压中的作用

长期以来，ABR的作用被认为主要是在短期内缓冲血压变化。然而最近的研究表明，长期动脉压力感受性反射激活可导致持续的血压降低。

2.1 颈动脉压力感受器刺激(Carotid barorecep-tors stimulation，CBS) 当动脉血压升高时，中枢神经系统可感受刺激信号，随后ABR传入神经调整神经冲动，导致血压和交感神经活性降低。电刺激CBR或ABR传出神经降低血压正是基于这一机理。很多年前就已经开展电刺激直接激活ABR传出神经降低血压的技术，但由于科技原因均告以失败。特别是，电极的设计和电刺激模式导致的副作用，如肌肉痉挛及局部疼痛[1]。最近，一种新的植入装置的开发，成功克服了这些问题。美国CVRx公司设计并生产的可植入性的慢性激活ABR的仪器，命名为Rheos Baroreflex Hypertension Therapy System，简称为Rheos。

2.2 动物实验 美国密西西比州的Lohmeier研究小组已经使用该设备试图确定动脉压力感受器激活是否对血压的长期调控有影响，并解释其相关机制。在血压正常的狗，CBS一周可导致平均血压力从93 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)降低至75 mmHg，并伴随心率明显著下降[2]。同时，交感神经系统活性的标志物-血浆去甲肾上腺素水平下降了约35%，提示长期激活ABR能够抑制交感神经张力。该研究小组也研究了CBS对肥胖和血管紧张素Ⅱ引起的高血压动物模型的影响。在肥胖引起的高血压动物模型中[3]，狗被喂食高脂肪的饮食4周，并增重25～39 kg，血压从97 mmHg上升到110 mmHg。在接下来一周CBS可使血压恢复到正常水平(87 mmHg)，同时伴有心率显著下降(从每分钟91次下降到77次)。血浆去甲肾上腺素水平从280 pg/ml下降到166 pg/ml，表明交感神经活性受到明显抑制。在血管紧张素Ⅱ引起的高血压动物模型中[4]，虽然CBS1周可使平均血压降低约20 mmHg，但血管紧张素Ⅱ的输注可显著影响ABR激活的降压效果(从20 mmHg至5 mmHg)。由此可见，ABR激活不能有效地抵消血管紧张素Ⅱ输注的作用，即便激活ABR的效果没有完全消除。

2.3 临床研究 DEBuT-HT(European Device Based Therapy in Hypertension Trial)研究是第一个运用Rheos慢性CBS治疗顽固性性高血压的临床研究[5]。这个多中心非随机的可行性研究的主要目标是测试Rheos降低血压的安全性和疗效。患者必须符合顽固性高血压的诊断标准，用三种以上降血压药物治疗后血压仍大于160/90 mmHg。该研究共纳入45例患者。结果表明，经过3个月的治疗后，平均血压下降了21/12 mmHg。其中17例患者完成两年随访，与基线状态相比血压下降了33/22 mmHg。2011年Bisognano等[6]利用Rheos实施了一项双盲随机对照试验，共有265名顽固性高血压患者接受颈CBS。该研究有5个主要终点指标：急性疗效，持续性疗效，程序安全性，CBS的安全和设备的安全。患者在启动Rheos6个月内收缩压至少下降10 mmHg才被评估有急性疗效。早期治疗组和延迟治疗组的急性疗效比例分别为54%和46%，两者无显著差异。但是，在早期治疗组中患者倾向于达到更明显的降血压作用，而且在该组患者中收缩压低于140 mmHg的比例更多。现在美国CVRx公司又开发出第2代Rheos设备，命名为Barostim neo system与第一代设备相比，其体积明显减小，植入步骤简化，仅需单侧颈部开口，缩短了手术时间，安全性得到进一步提高，并且可用于肾神经切除的顽固性高血压患者。在运用该设备的一个非对照随机临床试验结果显示，植入设备6个月后血压下降了26/12 mmHg[7]。

3 动脉压力感受性反射激活在心血管疾病中的应用

3.1 顽固性高血压 全世界约有10亿人患有高血压，据估计这个数字将将在2025年增加至15亿人[8]。虽然降压治疗显著降低心血管疾病的发病率和死亡率，但血压控制率仍然很低，其中15%～20%的患者最终发展为顽固性高血压疗[9]。近年来出现的几种非药物的降压方法给顽固性高血压的治疗带来了希望，如颈动脉压力感受器的电刺激疗法、肾交感神经消融术以及脑深部刺激法。近日美敦力公司宣告肾交感神经消融治疗顽固性高血压的三期临床研究结果(SYMPLICITY-HTN3)失败[10]，此时CBS疗法显得尤为重要。CBS疗法尚未大范围应用于临床治疗顽固性高血压，还需解决如下问题:增加降压幅度，进一步减少不良反应，更大范围地进行长期安全性考察，延长电池寿命，降低终生治疗成本。Rheos设备还需要借助外科手术植入，这是许多患者不愿接受该治疗的原因。此外，要求植入者动脉压力反射系统健全，在一定程度上限定了其应用范围。

3.2 心力衰竭 在心力衰竭的三种动物模型中，颈动脉压力感受性反射明显受到抑制。这三种动物模型分别是：右心衰竭模型(三尖瓣撕裂和渐进性肺动脉狭窄)、高心输出量模型(主动脉-静脉瘘)和类心肌缺血模型(快速心脏起搏)[11-13]。最近一项研究评估了利用Rheos设备CBS对快速起搏引起的犬心衰模型的影响[14]。与非干预组相比，刺激组明显提高了犬的平均生存时间[(68.1±7.4)d vs(37.3±3.2)d，P＜0.01]。同时，刺激组犬血浆的去甲肾上腺素和血管紧张素Ⅱ的浓度较非干预组明显降低，提示交感神经受到明显抑制。两组之间的血流动力学参数无明显差异。但是，在微栓塞引起的犬心衰模型中[15]，刺激颈动脉压力感受器可明显提高左室心功能，在细胞和分子水平上部分逆转左室重塑。有研究[16]表明在充血性心衰患者中ABR敏感性受到严重损害。考虑到CBS在动物实验中的积极效果，CBS治疗心衰的临床应用前景可观，但需要进一步的严格评估。最近CVRx公司在欧洲和加拿大开展了对140名重症心衰患者进行CBS长期疗法的临床试验。初步结果表明，CBS疗法也可用于重症心衰的治疗，该临床试验仍在进行中。

3.3 心律失常 激活ABR带来的电生理效应代表着另一个有趣的研究领域。Braunwald等[17]报道激活劲动脉窦神经成功治疗两例反复发作室上性心动过速的患者。然而，射频消融治疗的快速进展限制了Rheos设备在这个患者群中的应用。我们最近的实验结果表明，短期颈动脉压力感受器刺激可延长正常心脏心室有效不应期和动作电位时程，有助于抑制急性心肌缺血心脏室性心律失常的发生[18]。然而另一项研究结果表明，短期颈动脉压力感受器刺激可缩短正常心脏心房有效不应期，增加房颤诱发窗口，有助于房颤的发生[19]。长期的颈动脉压力感受器刺激是否具有抗心律失常作用，就像迷走神经刺激一样，这有待于未来进一步研究。

4 小结

综上所述，所有的动物和临床研究表明慢性CBS可以明显抑制血管、心脏、肾脏的交感神经活性，同时提高心脏迷走神经活性，从而起到长期降低血压和逆转左室肥厚的作用。颈动脉压力感受器激活在心血管领域具有广阔的应用前景，为顽固性性高血压和心力衰竭患者提供了一种新的治疗治疗策略。但是，需要进行进一步的研究来证实这些观念。

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Application of carotid baroreceptor activation in cardiovascular disease.

YANG Kang,JIANG Hong.Department of Cardiology,Renmin Hospitial of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

The role of the carotid baroreflex in blood pressure regulation has been known for a long time,but its effects were thought to be short lived.Recent data indicate that stimulation of carotid baroreceptors may lower blood pressure in the long run.The first part of this review deals with the structure and physiology of the baroreflex circuit.The second part presents recent animal and human data indicating that baroreceptor activation results in sustained blood pressure reduction.Finally,we review the special populations that might benefit from carotid baroreceptor activation.

Carotid baroreflex;Resistant hypertension;Heart failure;Arrhythmia

R54

A

1003—6350（2015）10—1474—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.10.0525

2014-10-26)

国家自然科学基金（编号：81270339）

江 洪。E-mail：jianghong58@gmail.com