长链非编码RNA MEG3在肿瘤中的作用及机制

苏冬梅，邹龄松，何融泉，陈 罡

(1.玉林市红十字会医院病理科，广西 玉林 537000；2.广西医科大学第一附属医院病理科，广西 南宁 530021；3.广西医科大学第一附属医院肿瘤内科，广西 南宁 530021)

长链非编码RNA MEG3在肿瘤中的作用及机制

苏冬梅1，邹龄松2，何融泉3，陈 罡2

(1.玉林市红十字会医院病理科，广西 玉林 537000；2.广西医科大学第一附属医院病理科，广西 南宁 530021；3.广西医科大学第一附属医院肿瘤内科，广西 南宁 530021)

MEG3是一种印记基因，位于人类染色体14q32.3的DLK1-MEG3位点，属于长链非编码RNA，在肿瘤组织中表达异常，可通过不同的机制参与肿瘤的发生发展。本文就MEG3在肿瘤中的作用及其机制做一综述。

MEG3；肿瘤；作用；机制；长链非编码RNA

随着基因组学的不断发展，越来越多的研究表明长链非编码RNA(Long noncoding RNA,lncRNA)表达水平的改变与疾病的发展和状态有着明显的联系，尤其在肿瘤中发挥举足轻重的作用[1]。LncRNA是长度大于200个核苷酸的转录RNA，保守性低，在体内通过控制蛋白质的合成、RNA的成熟和转运以及改变染色体结构从而使转录基因沉默等机制发挥调控作用[2]。MEG3是一类重要的lncRNA，具有肿瘤抑制作用[3]，有望成为肿瘤诊断的生物标志物和肿瘤治疗的靶点，以下就MEG3在肿瘤中的作用及其机制作一综述。

1 MEG3简介

MEG3是位于人类染色体14q32.3的DLK1-MEG3位点的印记基因，长度为35 kb，最先作为小鼠Gtl2的同源印记基因被发现[3]。正常情况下MEG3在脑和垂体高度表达。但在许多人类肿瘤细胞株系中，MEG3表达缺失，包括非功能性垂体腺瘤、结直肠癌、非小细胞型肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)、肝细胞肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)、神经胶质瘤和脑膜瘤[4-6]。在NSCLC和胃癌中，MEG3表达水平降低的患者预后效果较差，而MEG3过表达时则抑制NSCLC细胞的增殖并促进其凋亡[7-8]。由此可见，MEG3表达水平高低与肿瘤的发生发展关系密切，低表达或缺失可以引起肿瘤的增殖。而某些肿瘤中MEG3的异位表达却发挥着抑癌作用。在人类神经胶质瘤细胞株系U251和U87中，MEG3的异位表达能够抑制细胞的增殖并且促进细胞凋亡过程[9]。Qin等[10]的研究表明，MEG3的异位表达亦能够抑制人类宫颈癌细胞HeLa和C33A的增殖。卵巢上皮癌、胃癌和无功能垂体腺瘤中MEG3的异位表达也有相似的抑癌作用，这种抑癌作用与P53的活化关系密切[5，8，11]。Mezzomo等[12]对38例人垂体肿瘤(14例无功能垂体腺瘤，24例功能性垂体腺瘤)MEG3表达水平的检测和分析结果证实了MEG3在大多数人类垂体肿瘤，主要是临床无功能腺瘤中表达缺失，并且推测基因启动子甲基化可能是人垂体瘤发病的一个重要的潜在机制。

2 MEG3在肿瘤中的作用机制

2.1 MEG3通过活化P53抑癌基因发挥抑癌作用 MEG3异位表达抑制肿瘤生长可能与活化p53，调节p53抑癌作用有关。p53被认为是与MEG3的抑癌作用有紧密联系的抑癌基因。在许多肿瘤细胞中，p53功能性失活。MEG3通过p53依赖途径激活p53，发挥抑癌效应。一方面，MEG3可作为转录协同活化因子刺激修饰p53和/或MDM2的蛋白质表达。另一方面，MEG3与MDM2和/或p53形成复合物，从而阻断MDM2介导的p53降解过程[11]。总体产生的效果为，MEG3抑制MDM2蛋白表达，增加p53表达水平，促进p53与GDF15基因的启动子结合从而使GDF15表达上调[13]。GDF15能抑制多种癌细胞株系的增殖，是MEG3的主要作用靶点[14]。在NSCLC中，MEG3通过p53依赖途径使转染了pCDNA-MEG3的SPC-A1细胞MDM2表达下调，p53表达水平升高，诱发肿瘤细胞生长停滞和细胞凋亡[7]，人类脑膜瘤中MEG3抑癌机制与此相似[14]。在胚胎横纹肌肉瘤中，MEG3首先激活p53，再激活下游基因Caspase-9及Caspase-3的凋亡机制及通路，引起细胞凋亡[15]。值得注意的是，MEG3也可通过p53非依赖途径发挥抑癌作用[11]。在肝细胞癌中，p53非依赖途径可能促进p53依赖途径的作用，并且MEG3仅部分通过p53依赖途径产生抑癌效应[4]。

2.2 MEG3启动子CpG岛高甲基化促进肿瘤发展 研究证实，MEG3启动子CpG岛高甲基化是引起MEG3基因表达水平降低或缺失的主要原因。在多种肿瘤细胞株系和原始肿瘤样本中，多种抑癌基因存在高甲基化现象。在卵巢上皮癌组织和人类卵巢上皮癌细胞株系中MEG3表达缺失或下降，并且二者MEG3基因启动子均高甲基化[11]。

Lu等[7]采用qRT-PCR技术分析MEG3在五大胃癌细胞株系SGC7901、AGS、MGC803、MKN45和MKN28中的表达，结果显示，相对于正常胃上皮细胞株系GES-1，胃癌细胞株系MEG3表达水平显著下降，其表达下调原因可能与MEG3-DMRs高甲基化有关。在对多发性骨髓瘤的甲基化状态分析发现，在34.9%MDS和47.6%的急性骨髓性白血病中均出现MEG3启动子异常甲基化[16]。MEG3启动子甲基化可能机制主要有三个：①原始的随机的甲基化事件为细胞的克隆选择和增殖提供了生长优势；②顺式作用元件例如转录因子PU.1和雌激素受体ERα或组蛋白甲基转移酶G9a和EZH2促进甲基化转移酶与甲基化靶点结合；③某些转录因子的缺失导致受CpG岛影响的DNA甲基化扩散[17]。以上机制均可导致MEG3基因表达水平降低或缺失，促进肿瘤的发生发展。

对所有已知印记位点的人类HCC表达情况进行Meta分析，结果确定DLK1-MEG3位点印记基因的丢失是普遍存在于HCC的表观遗传学畸变。通过实验验证在抑制DNA甲基化转移酶1的情况下，HCC细胞MEG3表达可恢复，明确了DNA甲基化程度增加与MEG3表达下降之间的负性关系[18]。

进一步的研究显示，IG-DMR和MEG3-DMR是DLK1-MEG3位点的印记控制中心，且MEG3-DMR的甲基化状态受IG-DMR控制。相较于正常脑膜样本，脑膜瘤中DLK1-MEG3位点内IG-DMR的CpG岛甲基化水平升高，使该处的cAMP反应原件无法与转录因子结合，造成MEG3表达的缺失，无法发挥其抑癌作用，促进肿瘤的发展[3，13]。

3 展望

基因组学的不断发展与科研技术的不断进步，使人们对MEG3的认识不断深入，其在肿瘤中的作用机制也逐渐被发掘及完善。在肿瘤发病率居高不下的现状下，MEG3少见的抑癌特性促使研究者们想要进一步剖析它的生物学作用机制，将其作为相应的生物标志物或治疗靶点并实际应用到临床。因此，进一步明确MEG3在肿瘤中的作用机制将成为肿瘤诊断和肿瘤治疗的重要发展方向。

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Functions and mechanisms of lncRNA MEG3 in tumors.

SU Dong-mei1,ZOU Ling-song2,HE Rong-quan3,CHEN Gang2.1.Department of Pathology,Red Cross Hospital of Yulin City,Yulin 537000,Guangxi,CHINA;2.Department of Pathology,the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,Guangxi,CHINA;3.Department of Medical Oncology,the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,Guangxi,CHINA

Maternally expressed gene 3(MEG3)is an imprinted gene located at the imprinted DLK1-MEG3 locus in chromosome 14q32.3.MEG3 is a long noncoding RNA(lncRNA)and it expresses aberrantly in tumor tissues.MEG3 plays a vital role in the genesis and development of tumor via multiple mechanisms.In this review,we focus on the mechanisms of MEG3 in tumor.

MEG3;Tumor;Mechanism;Long noncoding RNA(lncRNA)

R73-3

A

1003—6350（2015）10—1472—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.10.0524

2014-10-19)

陈 罡。E-mail：chen_gang_triones@163.com