谷胱甘肽硫转移酶M1基因多态性与肿瘤类疾病风险关系的Meta分析

狄岩 朱芳华 翟俊霞 刘斯文

GSTM1作为二相解毒酶对发生各种疾病的风险起保护作用，GSTM1空白基因型使其酶活性丧失，易导致各种肿瘤类疾病。然而，由于各种肿瘤的致病机理不同，对GSTM1基因多态性的易感性也不同。Meta分析可以合并多项研究结果，扩大研究的样本量，得到可信的结论。本研究全面调研 PubMed、Embase和Web of Science三大国际数据库，全面总结出GSTM1空白基因与各种肿瘤类疾病易感性的关系。采用样本量最大的结果进行总结，以期对国际发表的GSTM1基因多态性与多种肿瘤类疾病风险关系Meta分析结果有更全面的认识。

1 检索第略

本文检索PubMed、Embase和Web of Science三大国际数据库谷胱甘肽硫转移酶M1(GSTM1)基因多态性与肿瘤类疾病风险关系Meta分析的文献，检索策略为:(“glutathione S-transferase”or“GST”or“glutathione transferase M1”or“glutathione transferase mu 1”or“glutathione S transferase M1”or“glutathione S transferase mu 1”or“GSTM”or“GSTM1”)and(“polymorphism”or“polymorphisms”or“genetic polymorphism”or“DNA polymorphism”or“genotype”or“genotype heterogeneity”or“genetic heterogeneity“ or“genotype variation“or“genetic variation“)and(“Review Literature“ or“systematic review“ or“meta-analysis“ or“pooled analysis“or“HuGE review“)and(“cancer”or“tumor”or“tumour”or“neoplasm”or“carcinoma”or“glioma”or“meningioma”or“adenoma”or“leukemia”or“myelodysplastic syndrome”or“ lymphoma”or“osteosarcoma”or“melanoma”)。

2 泌尿系统肿瘤

2.1 膀胱癌 2011年，Jiang等［1］发表了这方面样本量最大的Meta分析，综合33个病例对照研究(病例组7 301例，对照组9405例)，得到总体上GSTM1空白基因可升高膀胱癌发病风险(风险比数比［odds ratio，OR］ =1.409，95% 可信区间［confidence interval CI］=1.267～1.568)。按人种分层分析，亚洲人 (OR=1.485，95%CI=1.295 ～1.704)和高加索人 (OR=1.434，95%CI=1.212 ～1.697)可升高膀胱癌发病风险。Xu等［2］对中国人群综合8个研究共3 887个个体，得到中国人群GSTM1空白基因也可升高膀胱癌发病风险(OR=1.61，95%CI=1.41 ～1.84)。

2.2 肾细胞癌 Jia等［3］在2014年发表了GSTM1多态性与肾细胞癌风险 关系样本量最大的Meta分析，综合10个病例对照研究(病例组1 921例，对照组3 513例)，得到总体上、亚洲人群、高加索人群 OR(95%CI)值分别为 1.02(0.91 ～1.15)、1.16(0.83 ～1.62)、1.00(0.87 ～1.14)，差异均无统计学意义(P ＞0.05)。

2.3 前列腺癌 迄今，Gong等［4］在2012年发表了样本量最大的Meta分析，纳入了44项研究(病例组7 893 例，对照组9 668 例)，得到总体上(OR=1.2854，95%CI=1.1405 ～ 1.4487)、亚洲人群(OR=1.4513，95%CI=1.1682 ～1.803)、高加索人群(OR=1.3028，95%CI=1.1093 ～1.5301)的 GSTM1 空白基因均可升高前列腺癌发病风险;而非洲人群无统计学相关性(OR=0.9108，95%CI=0.6943 ～1.1949)。

3 头颈部肿瘤

3.1 头颈癌 2012年，Zhang等［5］发表了样本量最大的纳入42项研究(病例组7 584例，对照组8 576例)的Meta分析，得出总体上(OR=1.145，95%CI=1.00 ～ 1.29)、亚洲人群(OR=1.48，95%CI=1.24～1.75)的GSTM1空白基因均可升高头颈癌发病风险;而欧洲人群和南美人群无统计学意义相关。

3.2 脑肿瘤 脑肿瘤主要分为脑神经胶质瘤(glioma)和脑膜瘤(meningioma)两大类。对于脑神经胶质瘤，2013年Fan等［6］综合10项研究(病例组2 433例，对照组6 043例)(样本量最大)得到(OR=1.03，95%CI=0.92～1.15)GSTM1空白基因与脑神经胶质瘤无统计学意义的相关。对于脑膜瘤，2014年Ding等［7］综合4项关于高加索人的研究(病例组417例，对照组1 735例)得到GSTM1空白基因与脑膜瘤无统计学意义的相关(OR=1.17，95%CI=0.77～1.79)。

3.3 喉癌 2013年，Xiao等［8］纳入24项研究(病例组2 809例，对照组4 478例)发表了这方面样本量最大的Meta分析，得出总体上(OR=1.44，95%CI=1.19 ～ 1.73)、亚洲人(OR=1.89，95%CI 1.28 ～2.77)、高加索人(OR=1.17，95%CI=1.04 ～1.33)的GSTM1空白基因升高了喉癌的发病风险。

3.4 鼻咽癌 2013年，Wei等［9］发表了这方面样本量最大的Meta分析(14项研究，病例组2 180例，对照组3 286例)得出总体上(OR=1.54，95%CI=1.28 ～1.86)、亚洲人(OR=1.53，95%CI=1.24 ～1.88)的GSTM1空白基因升高了鼻咽癌的发病风险。

3.5 口腔癌 2014年，Zhao等［10］发表了这方面样本量最大的Meta分析，纳入39项研究(病例组4 704例，对照组 7 090 例)，得到总体上(OR=1.29，95%CI=1.20 ～ 1.40)、亚洲人(OR=1.39，95%CI=1.27～1.53)的GSTM1空白基因升高了口腔癌的发病风险，但高加索人(OR=0.99，95%CI=0.83 ～1.18)无统计学意义的相关。Peng等［11］对中国人和印度人做了专门的Meta分析，得到中国人无统计学意义相关(OR=1.35，95%CI=0.68 ～ 2.68)，而印度人的GSTM1空白基因升高了口腔癌的发病风险(OR=1.59，95%CI=1.20 ～2.11)。2013 年，Zhang 等［12］对东亚人做了 Meta分析，得出东亚人总体上(OR=1.48，95%CI=1.09 ～ 2.00)、日本人(OR=1.56，95%CI=1.10～2.22)的 GSTM1空白基因升高了口腔癌的发病风险，而中国人(OR=1.35，95%CI=0.68 ～2.68)和韩国人(OR=1.35，95%CI=0.79 ～2.32)无统计学意义的相关。

3.6 甲状腺癌 2012年，Li等［13］纳入12项研究(病例组1 569例，对照组2 907例)，得到总体上(OR=1.08，95%CI=0.75 ～1.57)GSTM1 空白基因与甲状腺癌发病风险间无统计学意义相关。

4 妇科肿瘤

4.1 乳腺癌 2010年，Qiu等［14］发表了这方面样本量最大的Meta分析，纳入59项研究(病例组20 993例，对照组25 288例)，得到总体上(OR=1.10，95%CI=1.04 ～1.16)、高加索人(OR=1.05，95%CI=1.00 ～1.10)、亚洲人(OR=1.21，95%CI=1.08 ～1.35)GSTM1空白基因升高了乳腺癌的发病风险。2014年，万国兴等［15］纳入15项研究(病例组5 176例，对照组5 890例)对中国人群进行meta分析结果显示，中国人群中GSTM1空白基因升高了乳腺癌发病风险(OR=1.34，95%CI=1.12 ～1.60)。

4.2 宫颈癌 2011年，Wang等［16］综合 14项研究(病例组1 514例和对照组1 907例)得到总体上(OR=1.32，95%CI=1.06 ～1.66)、亚洲人(OR=1.47，95%CI=1.11 ～ 1.94)、中国人(OR=2.01，95%CI=1.46 ～2.79)、印度人(OR=1.84，95%CI=1.37～2.48)GSTM1基因缺失可能增加宫颈癌的发病风险;而高加索人(OR=0.96，95%CI=0.73 ～1.27)、韩国人(OR=1.02，95%CI=0.73 ～1.44)、日本人(OR=0.85，95%CI=0.56 ～1.28)、泰国人(OR=1.02，95%CI=0.56 ～1.84)差异无统计学意义(P ＞0.05)。

4.3 卵巢癌 2010年，Economopoulos等［17］综合8项研究(病例组2 357例和对照组3 044例)得到总体上(OR=1.03，95%CI=0.87 ～1.23)特别是高加索人(OR=0.98，95%CI=0.87 ～1.09)GSTM1 空白基因与卵巢癌发病风险上差异无统计学意义(P＞0.05)。

5 消化系统肿瘤

5.1 结直肠腺瘤 2012年，Zhao等［18］纳入5项研究(病例组2 658例和对照组2 196例)得到总体上(OR=1.01，95%CI=0.90 ～1.13)GSTM1 空白基因与结直肠腺瘤发病风险上无统计学意义的相关性。

5.2 结直肠癌 到目前为止，关于此方面样本量最大的是2010年 Economopoulos等［19］发表的 Meta分析，共纳入44个研究(病例组11 998例和对照组17 552例)，得到总体上(OR=1.114，95%CI=1.040 ～1.194)、高加索人(31 个研究，OR=1.150，95%CI=1.060～1.248)都提示GSTM1空白基因升高了结直肠癌的患病风险。关于亚洲人，样本量最大的是 Cai等［20］2014年发表的 Meta分析(17项研究，病例组5 907例和对照组 9 726 例，OR=1.14，95%CI=1.013～1.29)，提示亚洲人GSTM1空白基因升高了结直肠癌的患病风险。关于中国人，样本量最大的是Wang等［21］2012年发表的Meta分析(17项研究，病例组2 987例和对照组 6 240例，OR=1.12，95%CI=0.97～1.28)，提示中国人 GSTM1空白基因与结直肠癌发病风险上无统计学意义的相关性。

5.3 食道癌 2009年，Zhou等［22］发表了这方面样本量最大的Meta分析，综合20项研究(病例组1 947例和对照组 3 508例)，得到总体上(OR=1.29，95%CI=1.01 ～1.65)、亚洲人(14 项研究，病例组1 552例和对照组 2 541 例，OR=1.41，95%CI=1.01～1.97)提示二者GSTM1空白基因升高了食道癌的患病风险;高加索人(6项研究，病例组395例和对照组967 例，OR=1.08，95%CI=0.84 ～1.38)提示其GSTM1空白基因与食道癌发病风险上无统计学意义的相关性。2013年，Zhong等［23］得出中国人群(18项研究，病例组1947例和对照组3 506例，OR=1.49，95%CI=1.11～2.00)GSTM1空白基因升高了食道癌的患病风险。

5.4 胆管癌 2014年，Sun等［24］发表了这方面样本量最大的Meta分析，综合4项研究(共1 287人)，得到总体上(OR=1.13，95%CI=0.88 ～1.46)、高加索人(OR=1.17，95%CI=0.77 ～1.79)、亚洲人(OR=1.11，95%CI=0.81 ～1.53)均提示 GSTM1 空白基因与胆管癌发病风险上无统计学意义的相关性。

5.5 胃癌 2014年，Lao等［25］进行了这方面最大样本量的 Meta分析，得到总体上(54项研究，OR=1.207，95%CI=1.106 ～1.317)、亚洲人(24 项研究，OR=1.264，95%CI=1.164 ～ 1.422)、高加索人(29项研究，OR=1.154，95%CI=1.008 ～1.321)均提示GSTM1空白基因升高了胃癌的患病风险。

5.6 肝细胞癌 2014年，Shen等［26］发表了这方面最大样本量的Meta分析，得到总体上(32项研究，共10 729例，OR=1.31，95%CI=1.07 ～1.61)、东亚人(24 项研究，OR=1.28，95%CI=1.02 ～1.60)、印度人(3 项研究，OR=2.45，95%CI=1.25 ～4.79)均提示GSTM1空白基因升高了肝细胞癌的患病风险;而高加索人(2 项研究，OR=0.70，95%CI=0.26 ～1.88)和非洲人(3 项研究，OR=1.21，95%CI=0.80 ～1.81)均提示无统计学意义的相关性。同年，Liu等［27］发表了关于中国人群样本量最大的Meta分析(26项研究，病例组3 769例和对照组5 517例，OR=1.50，95%CI=1.25 ～1.80)，提示 GSTM1 空白基因升高了肝细胞癌的患病风险。

5.7 胰腺癌 2013年，Fan等［28］发表的Meta分析得到总体上(9项研究，病例组1 617例和对照组2 811例，OR=1.11，95%CI=0.69 ～1.80)、高加索人(6 项研究，病例组1 119例和对照组1 830例，OR=0.95，95%CI=0.82～1.11)、亚洲人(1 项研究，病例组17例和对照组52 例，OR=1.15，95%CI=0.37 ～3.59)、非洲人(1项研究，病例组26例和对照组36例，OR=0.83，95%CI=0.29 ～2.38)均提示 GSTM1 空白基因与胰腺癌发病风险上差异无统计学意义(P＞0.05)。

6 循环系统肿瘤

6.1 白血病 白血病分为急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)、急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia，AML)、急性非淋巴细胞白血病(acute non-lymphoblastic leukemia，ANLL)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、慢性髓细胞性白血病(chronic myeloid leukemia，CML)和急性非淋巴细胞白血病(chronic non-lymphoblastic leukemia，CNLL)。

关于儿童ALL，Moulik等［29］2014年发表样本量最大的Meta分析，纳入22项研究(病例组3 311例和对照组4 903 例)，总体上(OR=1.29，95%CI=1.10 ～1.62)、亚洲人(9 项研究，OR=1.54，95%CI=1.12 ～2.10)提示GSTM1空白基因升高了儿童ALL的患病风险;而白种人(11项研究，OR=1.13，95%CI=0.96 ～1.35)、黑种人(2 项研究，OR=1.62，95%CI=0.96～2.73)均提示无统计学意义的相关性。关于中国人群(4 项研究，OR=2.64，95%CI=1.80 ～3.87)Ma等［30］在 2014年发表了相关的 Meta分析提示GSTM1空白基因升高了儿童ALL的患病风险。Tang等［31］在2013年发文，关于儿童AML总体上(4项研究，OR=1.24，95%CI=0.70 ～2.19)，关于儿童 ANLL总体上(2 项研究，OR=1.21，95%CI=0.69 ～2.14)，均提示GSTM1空白基因与儿童 AML和儿童ANLL发病风险上无统计学意义的相关性。关于中国人群的儿童AML，Ma等［30］仍得出GSTM1空白基因升高了中国儿童 AML的患病风险(2项研究，OR=2.28，95%CI=1.17 ～4.43)。

关于 AML，He等［32］2014 年的 Meta分析表明总体上(24项研究，AML组4 852人和对照组8 639人，OR=1.16，95%CI=1.08 ～1.25)、东亚人(6 项研究，AML组1 263人和对照组2 514人，OR=1.22，95%CI=1.05～1.42)、混合人种(7 项研究，AML 组1 299人和对照组 1 856 人，OR=1.27，95%CI=1.09 ～1.47)GSTM1空白基因均升高了AML的患病风险;而高加索人(11项研究，AML组2 290人和对照组4 269人，OR=1.08，95%CI=0.97 ～ 1.20)GSTM1 空白基因与AML发病风险上无统计学意义的相关性。关于亚洲人的急性白血病，Tang等［33］2014年的Meta分析表明亚洲人的GSTM1空白基因升高了AML(10项研究，OR=1.58，95%CI=1.14 ～ 2.20)、ALL(13 项研究，OR=1.39，95%CI=1.02 ～1.90)的患病风险。

关于CML，He等［34］2014 年的Meta分析表明总体上(14项研究，CML组1 175人和对照组3 060人，OR=0.94，95%CI=0.81 ～1.08)GSTM1 空白基因与CML发病风险上无统计学意义的相关性。关于CLL，Zintzaras［35］等2009年的Meta分析表明总体上(5项研究，OR=1.41，95%CI=0.82 ～2.42)和白种人(4 项研究，OR=1.49，95%CI=0.76 ～2.92)GSTM1 空白基因与CML发病风险上无统计学意义的相关性。

6.2 淋巴瘤 2013年，Bin等［36］发表的Meta分析表明GSTM1空白基因与淋巴瘤总体上(11项研究，OR=0.93，95%CI=0.82 ～1.06)、霍金淋巴瘤(4 项研究，OR=0.93，95%CI=0.76 ～1.28)、非霍金淋巴瘤(8 项研究，OR=0.96，95%CI=0.83 ～1.11)发病风险上均无统计学意义的相关性。

6.3 骨髓增生异常综合征 2010年，Dahabreh等［37］发表的Meta分析提示总体上(10项研究，病例组1 161例和对照组 1 668 例，OR=1.02，95%CI=0.82 ～1.28)、高加索人(8项研究，病例组996例和对照组1 349例，OR=1.04，95%CI=0.79 ～1.37)、东亚人(1项研究，病例组116例和对照组43例，OR=1.07，95%CI=0.53～2.16)GSTM1空白基因与骨髓增生异常综合征的发病风险均无统计学意义的相关性。

7 其他肿瘤

7.1 肺癌 最近发表的Meta分析是2015年Liu等［38］发表的总体上(38项研究，包括高加索人、中国人、日本人，OR=1.15，95%CI=0.98 ～ 1.36)GSTM1空白基因与肺癌发病风险上无统计学意义的相关性。关于东亚人，样本量最大的Meta分析是2014年Zhao等［39］发表的(35项研究，肺癌组5 909例和对照组7 067例，OR=1.30，95%CI=1.17 ～1.45)，关于中国人，样本量最大的Meta分析是2014年Liu等［40］发表的(68项研究，肺癌组8 649例和对照组10 380例，OR=1.20，95%CI=1.16 ～1.25)均提示 GSTM1 空白基因升高了肺癌的患病风险。

7.2 骨肉瘤 2014年，Wang等［41］发表的 Meta分析纳入6项研究，非空白基因与空白基因比为OR=1.24，95%CI=0.68 ～2.23，提示 GSTM1 空白基因与骨肉瘤发病风险上无统计学意义的相关性。

7.3 黑色素瘤 2011年，Nie等［42］发表的 Meta分析(8项研究，病例组1 349例和对照组1 560例，OR=1.09，95%CI=0.94 ～1.27)提示 GSTM1 空白基因与黑色素瘤发病风险上无统计学意义的相关性。

7.4 皮肤癌 2013年，Peng等 发表的 Meta分析提示总体上(19项研究，病例组4 275例和对照组4 255 例，OR=1.01，95%CI=0.93 ～1.11)、高加索人(16 项研究，OR=0.99，95%CI=0.90 ～1.09)、亚洲人(3 项研究，OR=1.36，95%CI=0.68 ～2.74)、基细胞癌(11 项研究，OR=1.06，95%CI=0.92 ～1.21)、鳞状细胞癌(7 项研究，OR=0.97，95%CI=0.76～1.24)GSTM1空白基因与其发病风险均无统计学意义的相关性。

本文得出总体上GSTM1空白基因升高了患病风险的肿瘤类疾病有:膀胱癌、前列腺癌、头颈癌、喉癌、鼻咽癌、口腔癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胃癌、肝细胞癌、儿童急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病;GSTM1空白基因与患病风险无统计学意义相关的肿瘤类疾病有:肾细胞癌、脑肿瘤、甲状腺癌、卵巢癌、结直肠腺瘤、胆管癌、胰腺癌、儿童急性髓细胞性白血病、儿童急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、霍金淋巴瘤、非霍金淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、肺癌、骨肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、基细胞癌、鳞状细胞癌。本文也总结了各个人种对于各种肿瘤类疾病的易感性，较为全面的反应了其相关关系。

由于本研究最后的检索日期为2015年2月20日，在这个日期以后发表的Meta分析未包含到本文内。另外，各个原始研究存在临床异质性，各种遗传因素、环境和饮食等因素的相互作用都是客观存在的，单一的GSTM1基因多态性Meta分析无法全面解释这些作用。尽管存在以上局限性，本文全面总结的GSTM1基因多态性与多种肿瘤类疾病相关性的Meta分析结果，为研究其发病风险提供了遗传方面的其中一条线索。

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