血清FIB-4在预测慢性乙型肝炎患者癌变中的意义

周 钧，谢仿云(江苏省苏州市立医院北区检验科 215008)



·论 著·

血清FIB-4在预测慢性乙型肝炎患者癌变中的意义

周 钧，谢仿云
(江苏省苏州市立医院北区检验科 215008)

目的 探讨FIB-4指数对于慢性乙型肝炎(CHB)患者癌变的指示意义。方法 纳入122例CHB患者，根据是否发展成原发性肝癌(HCC)分为HCC组和CHB组，分别计算FIB-4指数并比较差异，HCC累积发病率用Kaplan-Meier曲线分析。结果HCC组FIB-4年增加率(ΔFIB-4/年)高于CHB组(P=0.02)。ΔFIB-4/年大于或等于0.28患者中有35例发展为HCC，ΔFIB-4/年小于0.28患者中有17例发展为HCC，两组间HCC发生率差异有统计学意义(P=0.008)。结论FIB-4除可用于肝纤维化程度的评价外，其年增加率或还可用于预测CHB患者发生HCC的风险。

肝癌； 肝纤维化；FIB-4； 乙型肝炎

我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染大国，人群乙型肝炎表面抗原(HBeAg) 携带率约7.18%，慢性乙型肝炎(CHB)患者约有2 000万[1]。HBV长期感染会导致肝脏纤维化，其中有10%～20%可发展为肝硬化，而肝硬化中3%～6%可演变为原发性肝癌(HCC)[2]。对于CHB患者肝脏纤维化程度监测有助于了解肝病的进展，对预防并及早诊断是否发展为HCC具有重大的意义。有研究认为肝纤维化是一种癌前病变，与HCC关系密切，对肝纤维化指标的监测或可提示HCC的发病风险[3]。FIB-4指数是近年来提出的可用于诊断肝纤维化程度的指标，由于其能对肝纤维化实现无创伤检查和实时跟踪，已成为国际肝病领域的研究热点。本研究旨在探讨FIB-4指数对于CHB患者癌变的指示意义，为慢性乙肝患者肝病进展的监测提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2007年1月至2008年12月于本院就诊的CHB患者共122例，所有患者在进行第一次肝穿刺活检时均未发生肝癌。其中有52例至2014年12月最后一次随访时被确诊为HCC，作为HCC组；70例为与HCC组年龄相仿、肝纤维化程度构成相似且尚未发展为肝癌的乙型肝炎患者，作为CHB组；所有研究对象至研究结束均在世且临床资料完整。排除标准如下：(1)合并有其他类型肝炎病毒感染；(2)由于酒精、药物等引起了肝脏损伤；(3)首次检查时已经发生了肝癌；(4)有其他部位肿瘤。

1.2 方法

1.2.1 血液标本收集 患者在行肝组织活检当天取空腹血，采用贝克曼LX20全自动生化仪和配套试剂盒检测天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)；其他指标如血小板计数、透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PⅢP)、Ⅳ型胶原(CⅣ)、层粘连蛋白(LN)采用常规检测方法测定。患者在距首次采血后第2年，再次采血检测上述指标。FIB-4[4]计算如下：FIB4指数=(年龄×AST)/(血小板计数×ALT1/2)，患者两次检测FIB-4年增长率用ΔFIB-4/年表示，计算如下：ΔFIB-4/年=(第2年FIB-4指数-首次FIB-4指数)/2年。

1.2.2 肝组织活检 肝活检在B超引导下穿刺，获取大于1 cm的肝组织，中性福尔马林固定，脱水，石蜡包埋后切片。做苏木素-伊红(HE)染色和网状纤维染色，由病理科医生将肝脏纤维化程度分为S0～S4级。

1.2.3 随访 随访工作开始于2008年9月，随访至2014年12月，主要采取电话随访的方式，无失访患者。

2 结 果

2.1HCC组和CHB组两组患者在首次肝活检时临床特征的比较 对于肝纤维化程度分布相似的HCC组和CHB组，两组在年龄、性别、透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、层粘连蛋白和FIB-4指数等资料方面差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 两组2年后部分肝纤维化血清生化指标的比较 在纳入研究的第2年，HCC组患者和CHB组在血清透明质酸、层粘连蛋白和FIB-4间差异有统计学意义(P<0.05)，而Ⅲ型前胶原和Ⅳ型胶原等水平差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3HCC组和CHB组两组患者ΔFIB-4/年的比较 122例乙型肝炎患者ΔFIB-4/年平均水平为0.28±0.18，其中HCC组为0.41±0.18，CHB为0.25±0.15。在本研究结束时间内发展为HCC的乙型肝炎患者(n=52)中FIB-4的年升高率要高于尚未发展为HCC的乙型肝炎患者(n=70)，两组间差异具有统计学意义(P<0.01)，而透明质酸和层粘连蛋白的年变化差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表1 两组患者首次肝活检时临床特征的比较±s或n(%)]

表2 两组患者第2年部分肝纤维化血清生化指标的比较±s)

表3 部分血清肝纤维化指标年变化的比较

2.4 在慢性乙肝患者中HCC累计发病率的分析 以ΔFIB-4年升高率作为分组依据，0.28作为临界值，112例患者中ΔFIB-4/年高于该值的有62例，低于该值的有58例。至随访结束，ΔFIB-4/年大于或等于0.28患者中有35例发展为HCC；ΔFIB-4/年小于0.28患者中有17例发展为HCC，两组间HCC发生率差异有统计学意义(P=0.008)，见图1。

图1 在ΔFIB-4/年不同的组别中HCC累计发病率

3 讨 论

乙型肝炎已成为严重威胁人类健康的世界性疾病，也是我国当前流行最为广泛、危害性最严重的一种疾病。其中感染HBV会导致肝内弥漫性细胞外基质过度沉淀，即肝纤维化。肝纤维化是肝病发展为肝硬化的必经阶段，而其中有相当一部分人发展成肝癌。对肝纤维化程度及时监测有助于预测肝病发展趋势，预测患者预后，为临床治疗提供依据。对于肝纤维化诊断的金标准是肝组织活检[5]，然而由于该法取材局限，造成创伤较大，不便实时跟踪，临床应用受到限制。血清学监测是近年来发展迅速并对肝纤维化具有一定诊断价值的非创伤性诊断方法，包括血清透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、层粘连蛋白等[6]，此外根据血清中AST、ALT等计算的血小板比值指数(APRI)评分和FIB-4指数也具有不错的诊断价值[7]。

现有不少认为肝纤维化与HCC密切相关的报道。黄月华等[3]认为肝纤维化是癌前病变，血清学指标，如透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、层粘连蛋白等可用于预测慢性肝病患者的预后。宗云奎等[8]认为透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、层粘连蛋白4项肝纤维化检测指标不仅能够反映肝纤维化程度，也能反映肝癌病情的程度，其与甲胎蛋白(AFP)联合检测对于肝癌诊断具有较好的临床价值。劳明等[9]则认为血清肝纤维化指标检测对HCC肝纤维化程度的判断、鉴别转移性肝癌有一定的价值。

FIB-4指数包含ALT、AST、血小板计数和年龄4个指标，由ValletPichard最先提出并用于丙肝患者肝纤维化程度的评价[4]。除丙型肝炎外，FIB-4指数还可用于乙型肝炎患者肝纤维化程度的评价。张彦亮等[10]报道FIB-4用于评价FIB-4≥S2级的曲线下面积为0.813，当cutoff值为1.56时，诊断肝纤维化敏感性和特异性分别为86.21%和71.43%。张宇锋等[11]得到类似结果，并认为可以较准确地估计CHB患者有无显著纤维化，从而使多数患者避免肝穿刺活检。尽管不止这些研究报道FIB-4与肝纤维化的密切关系，此前也有报道认为术前FIB-4 指数大于或等于3.25是影响肝癌患者术后复发的独立危险因素[12]，但尚无有关FIB-4与CHB癌变的报道。

本研究纳入122例CHB患者，并根据是否发展为HCC分为HCC组和CHB组。由于两组患者不同肝纤维化程度构成相似，两组间在其他一些肝纤维化指标中差异无统计学意义(P>0.05)。然而两组间FIB-4每年变化情况差异具有统计学意义(P<0.05)，发展为HCC的患者中(HCC组)FIB-4的增加程度要高于未发展为HCC的患者(CHB组)。该结果提示CHB患者FIB-4增加明显的患者更可能发展成为HCC。进一步分析发现在ΔFIB-4/年大于或等于0.28的患者中，HCC累积发病率高于ΔFIB-4/年小于0.28的患者。FIB-4年增长率的大小反映了肝纤维化的进展速度，比单纯的FIB-4更能反映肝病的进展。FIB-4增加越显著，其发展成HCC的风险越高。

综上所述，计算FIB-4所需的指标检测方法和所需仪器试剂常规，能在绝大部分医院开展，简单方便，FIB-4指数除可用于肝纤维化程度的评价外，其年增加率还可用于评价CHB患者发生HCC的风险。

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Significance of serum FIB-4 in predicting canceration of chronic hepatitis B patients

ZHOUJun,XIEFang-yun
(DepartmentofClinicalLaboratory,SuzhouMunicipalHospital(NorthBranch),Suzhou,Jiangsu215008,China)

Objective To investigate the indicating significance of FIB-4 index in canceration of chronic hepatitis B(CHB) patients.Methods 122 CHB patients were included in this study and divided into the hepatocellular carcinoma(HCC) group and the CHB group according to whether developing to HCC.The FIB-4 index was calculated and its differences were compared.The Kaplan-Meier curve was used to evaluate the cumulative incidence of HCC.Results The annual increasing rate(ΔFIB-4/year) in the HCC group was higher than that in the CHB group(P=0.02);in ΔFIB-4/year ≥0.28,35 cases developed to HCC,in ΔFIB-4/year <0.28,17 cases developed to HCC,the incidence rate of HCC had statistical difference between the two groups (P=0.008).Conclusion FIB-4 can be used to evaluate liver fibrosis,in addition,its annual increasing rate can be used to predict the risk of CHB patients developing to HCC.

hepatic fibrosis; liver cancer; hepatitis B; serum markers

周钧，男，主管检验师，本科，主要从事临床检验工作。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.21.023

A

1672-9455(2015)21-3192-02

2015-02-28

2015-07-13)