补益药抗衰老作用机制研究进展

周 恒，王真真，陈乃宏,3*(1.中国医学科学院神经科学中心，北京 100730；2.中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京100050；3.湖南中医药大学药学院，湖南 长沙 410208)

补益药抗衰老作用机制研究进展

周 恒1,2，王真真1,2，陈乃宏1,2,3*
(1.中国医学科学院神经科学中心，北京 100730；2.中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京100050；3.湖南中医药大学药学院，湖南 长沙 410208)

衰老是机体随着时间推移，其组织、器官多种生理功能自发减退的过程。它是老年相关性疾病的重要危险因素。近年来对衰老机制的研究取得了一系列新进展。本文综述了补益药及其复方抗衰老作用机制的最新研究进展，为补益药及以补益作用为主的保健品开发提供理论参考。

衰老；补益药；氧化应激；代谢；免疫系统；炎症；自噬

衰老是生物体在遗传和环境等多种因素共同作用下，随着时间推移其组织器官等功能自发衰退的综合表现。人体衰老是由轻微到逐步加重，从细胞衰老、数量减少发展到组织、器官退行性改变，直至疾病、死亡的漫长动态变化过程。衰老具有累积性、普遍性、渐进性、内生性、危害性的特征[1]，加上个体差异性和各种脏器特异性，因此衰老常以复杂的形式表现出来[2]。

抗衰老的目的是推迟或减少老年相关性疾病的发生，实现人口健康老龄化，不单纯追求延长个体的寿命预期，而更注重提高人类生存质量。有效的抗衰老方案包括饮食、运动、心理方面的调节以及适当补充抗衰老制品等各个方面[3]。

对衰老机制的研究，中医基础理论强调以脏腑为核心，形成了肾虚、肝郁、气虚血瘀、脾胃虚弱等多种互相补充渗透的学说[4]。现代医学关于衰老机制研究有很多假说，目前的代表性学说包括自由基假说、端粒丢失假说、线粒体DNA损伤学说等。

补益类药物具有调整机体阴阳失衡，补益不足的作用，常用于人体各种虚证及虚损不足的治疗[5]。中医历经几千年的临床实践，在如何延年益寿和抗衰老方面积累了丰富的用药经验，其中补益气血类和滋阴助阳类中药抗衰老疗效尤为突出[6]。本文对补益药及其复方抗衰老作用机制研究进行综述，旨在为开发补益药、增强临床疗效等研究工作提供参考。

1 补益药抗衰老的作用机制

1.1 抗氧化应激

自由基假说认为机体自由基不断产生与消除的动态平衡被破坏后，体内的过量自由基通过攻击细胞膜及核酸、蛋白质和酶等生物大分子，引起生物酶活力下降，基因遗传功能异常，致使细胞衰老、死亡[7-8]。补益药可以提高超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶活力，抑制丙二醛和脂褐素的产生，减少过量自由基的堆积，减轻自由基对细胞膜和生物大分子的损伤。另外补益药富含微量元素，可以通过参与抗氧化酶活性中心的构建，促进自由基的歧化，起到清除自由基的作用。同时，补益药中的如硒、铁等一类微量元素自身也具有抗氧化功能，中和自由基[9]。补益药可抑制过量自由基的产生和直接清除自由基，维持机体抗氧化应激系统功能平衡，从多个环节对抗自由基对细胞和组织的损伤，发挥抗衰老作用。

1.2 抗DNA损伤

端粒与端粒酶的发现及结构功能阐明使衰老机制研究形成了新的学说。研究表明当端粒因多次复制磨损缩短后，细胞将停止分裂的进程，走向衰老、死亡[10]。端粒酶能够使端粒得到延伸从而保护染色体末端的稳定[11]。在细胞水平上，补益药可通过改变细胞端粒酶活性发挥抗细胞衰老的作用[12]；在自然衰老小鼠实验中，补益药可显著增强脑组织端粒酶活性，抑制染色体末端端粒长度的缩短，从而改善老年小鼠认知能力，改善自然衰老小鼠与年龄相关的神经病理学和行为学改变[13-14]。补益药能提高机体抗DNA损伤能力及DNA损伤修复能力，保护染色质结构完整，增强细胞的分裂、增殖能力从而延缓衰老[15]。

1.3 调节机体代谢

生化副反应产生的不可降解产物大量堆积是引起衰老的原因[16]。对果蝇代谢物的实验研究表明，衰老与随着年龄增长而积累的代谢产物相关[17]。补益药可减少代谢产物中晚期糖基化终末产物的生成累积，发挥抗衰老作用[18]。补益药可提高环磷酸腺苷含量，调节糖和脂质代谢，减少不可降解产物生成。补益药可通过降低衰老模型单胺氧化酶B的活性，改变中枢神经递质含量，提高神经可塑性和大脑神经思维活动能力，进而对神经功能失常起到改善作用，延缓衰老[19]。

1.4 改善内分泌功能

人体生命活动受神经-内分泌系统的控制调节。下丘脑-垂体-肾上腺系统轴是神经-内分泌系统的重要组成部分。它是一个可通过直接作用和反馈互动使机体具有环境适应性和抵抗力的复杂体系[20]。伴随年龄增长，人体内分泌系统某些激素合成、分泌减少，机体靶组织上激素受体的表达水平下降，因此对某些激素或活性物质反应敏感性减低，导致人体对激素平衡失调的反馈敏感性和调节功能逐渐降低[21]。这些因素共同作用导致内分泌系统功能紊乱，加速了机体衰老进程[22]。补益药可通过调节中枢胆碱能系统和肾上腺素能系统的功能，增强外周肾上腺皮质和生殖系统的内分泌功能，能显著增加激素合成、分泌水平，增加激素受体的表达水平，从而改善内分泌水平，延缓人体衰老。

1.5 调节免疫系统功能

随着年龄增加，人体免疫系统功能逐渐退化，出现免疫系统衰老，表现为对体内细胞或分子的细微变化识别能力下降，即使识别后，也难以调动有效的免疫反应加以清除。另一方面，免疫反应产生的细胞因子和炎性因子不能得到有效调控可导致机体处于一种慢性的、低程度的炎性状态，使体内微环境改变从而引发老龄性相关疾病，可见炎性反应与衰老有密切关系[23]。雷帕霉素靶蛋白（TOR）通过激活NF-κB信号通路参与炎性衰老的过程[24]。特异性作用于TOR的免疫抑制剂雷帕霉素能明显地延长小鼠的寿命[25]，进一步证实在细胞和分子水平上适度调节免疫系统，可以延缓衰老。补益药能抑制衰老伴随的促炎因子水平的升高，维持抗炎细胞因子水平，从而维持机体内环境的稳定，延缓机体的组织老化与损伤[26]。补益药能有效提高衰老模型小鼠的肝脏指数和脾脏指数[27]，促进淋巴细胞的增殖能力，提高巨噬细胞的吞噬功能，促进细胞免疫和增强体液免疫，从而调节免疫功能延缓免疫老化，发挥抗衰老作用。

1.6 活化自噬

自噬是保护细胞对抗应激的一种调节方式，它通过依赖于溶酶体的细胞分解代谢过程,降解衰老或损伤的细胞器等细胞结构和受损蛋白质，使其可被重新利用参与蛋白质合成和损伤修复等，衰老常伴随自噬功能异常[28]。在多种真核生物的实验研究中发现，通过不同因素诱导自噬作用增强可延长寿命，因此自噬可作为调节衰老相关改变的重要机制[29]。补益药通过作用于NF-κB信号通路等相关信号通路参与自噬的稳态调节。补益药可通过调控沉默调节蛋白1（SIRT1）表达有效保护细胞凋亡，延缓神经元衰老，发挥抗衰老作用[30]。

2 结语

衰老是癌症、糖尿病等代谢综合征、心脑血管疾病、神经退行性疾病等老年性相关疾病的重要危险因素。随着年龄增长，衰老细胞在组织器官中不断聚集[31]。伴随细胞衰老，其线粒体功能及能量代谢紊乱，产生的过量自由基对细胞中蛋白质等生物大分子产生氧化应激损伤，发生蛋白质糖基化等错误修饰造成蛋白质错误折叠引发聚集，产生过度的炎症反应，导致机体长时间处于慢性炎症和应激状态，加速衰老[32]。考虑到衰老机制的复杂性和衰老表现的综合性，而且目前很多研究成果是从酵母、线虫、果蝇等低等模式生物实验中取得的，转化医学的参与将缩短衰老机制研究成果应用到人体的时间[33]。

2013年《细胞》杂志发表了衰老的细胞和分子特征及衰老标志物的综述，为衰老研究及抗衰老作用的确认提供了指导性的建议[34]。衰老标志物的明确将推动衰老机制更为规范的研究，对补益药及其复方制剂的开发具有极为重要的意义。补益药的抗衰老作用依赖于其活性成分功能的阐明。由于大量的中药尤其是复方所含有效成分相当复杂，其药效发挥也依赖于多方位、多环节、多靶点的作用。对不同功效的成分物质进行有效的提取分离配伍使其功效得到优化配置，并在药效学研究中同时对补益药与其他常用药物相互作用研究进行深入评价，将有利于指导临床更加合理的用药[35]。

补益药抗衰老作用机制进一步的阐明，将为指导人们更加合理的使用补益药，推进我国以补益作用为主的保健品市场健康发展起到积极的推动作用。

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（本文编辑 贺慧娥）

The Mechanisms Research Progress of the Anti-aging Effects of Tonic Medicine

ZHOU Heng1,2,WANG Zhenzhen1,2,CHEN Naihong1,2,3*
(1.Institute of Materia Medica&Neuroscience,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100730,China; 2.State Key Laboratory of Bioactive Substances and Functions of Natural Medicines,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100050,China;3.School of Pharmacy,Hunan University of Chinese Medicine, Changsha,Hunan 410208,China)

Aging is characterized by a progressive and spontaneous loss of physiologicalfunction.It is a major risk factor for most late-onset diseases.Aging research has witnessed a series of advances over recent years.This article focuses on the advances in the mechanisms of the anti-aging effects of tonic medicine.It will provide advisory and assistance supports for the research and discovery of tonic medicine.

aging;tonic medicine;oxidative stress;metabolism;immune system;inflammation;autophagy

R285

A

doi:10.3969/j.issn.1674－070X.2015.12.003

2015－11-25

国家自然科学基金项目 (81274122、81173578、81373997)；新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室资助项目 (BZ0150)。

周 恒，男，在读博士研究生，研究方向：神经精神药理学。

*陈乃宏，男，博士，教授，博士生导师，E-mail:chennh@imm.ac.cn。