党参的药理学研究进展及其抗脑缺血再灌注损伤的机制

杨鹏飞,楚世峰,陈乃宏,2*(.中国医学科学院协和医学院，药物研究所,神经科学中心，北京 00050; 2.湖南中医药大学，湖南 长沙 40208)

党参的药理学研究进展及其抗脑缺血再灌注损伤的机制

杨鹏飞1,楚世峰1,陈乃宏1,2*
(1.中国医学科学院协和医学院，药物研究所,神经科学中心，北京 100050; 2.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208)

党参在传统中药中作为一种补益类药品而被广泛使用，其主要有效成分为党参皂苷和党参多糖等，在免疫系统、循环系统、消化系统等多方面具有广泛药理活性。缺血性脑卒中是脑卒中最重要的一种，其病死率与致残率非常高，给人类健康造成了严重危害，而缺血再灌注损伤是缺血性脑卒中的病理基础，具有复杂的发生机制。近些年的研究表明，党参具有显著缓解脑缺血再灌注损伤的作用，但其详细机制尚不明确。为进一步研究党参类药物并指导其应用，特对党参的药理作用及其在抗脑缺血再灌注损伤方面的作用进行概述。

党参；缺血再灌注；药理活性

党参为桔梗科植物党参 Codonopsis pilosula (Franch.)Nannf.、 素花党参 Codonopsis pilosula Nannf.var.modesta(Nannf.)L.T.Shen或川党参Codonopsis tangshen Oliv.的干燥根，主产于山西、陕西、甘肃、四川以及东北地区，有说法称党参原名即为上党人参，故尤以产于山西上党地区（今山西长治）附近的最为闻名[1]。党参性甘，味平，无毒；归脾、肺经；质润气和；具有健脾补肺，益气养血，生津止渴的功效，主要用于用于脾肺虚弱，气短心悸，食少便溏，虚喘咳嗽，内热消渴，常作为人参的代用品而使用。党参的主要成分包括甾醇类、糖苷类、生物碱类、挥发油类、三萜类等[2]，其中又以党参皂苷和党参多糖类为主要活性成分，在血液系统、免疫系统、循环系统、消化系统等多方面发挥出了治疗作用，引起了国内学者的高度重视。

近些年来，心脑血管疾病发病率、死亡率和危险因素呈直线上升趋势，而其中脑中风因其高发生率、高致死率和高致残率的特点，严重影响了人类生命健康，在全球范围内，每年有数千万人罹患脑中风，而有数百万人死于该疾病[3]，造成的经济损失高达数十亿美元[4]，给人类社会造成了巨大的损失和危害。脑中风中有约85%属于缺血性脑中风[5]，而缺血性脑中风的病理基础就是脑缺血再灌注损伤。目前，FDA推荐的唯一治疗药物就是重组组织性纤溶酶原激活物 (recombinant tissue plasminogen activator, rtPA)，但该药物对病人的入选要求高（入选率仅为约15%），副作用多，且有严重的出血转化并发症[6]，因此，我国科学家将目光集中于天然药物的开发，其中，党参类药物由于其在脑缺血再灌注损伤中发挥了一定的保护作用引起了人们的重视，为进一步开发应用党参类药物，特对党参类药物的药理学作用进行总述，并重点探讨其在脑缺血再灌注损伤中发挥保护作用的机制。需要提出的是，虽然2015版药典中记载的党参仅包括党参、素花党参和川党参，为了更全面的探讨党参类药物在缺血再灌注中的作用，新疆党参、轮叶党参、板桥党参等党参属药物也在本文中进行了探讨。

1 党参的药理作用

1.1 对血液及免疫系统的影响

党参多糖能显著升高溶血性血虚模型小鼠的外周血血红蛋白含量，在大剂量给药的情况下可以显著增加内源性脾结节数，提示党参多糖具有促进脾脏造血功能发挥的作用[7-8]。党参多糖还能够促进淋巴细胞增殖[9]，临床研究[10]和动物研究[11-13]均证实，党参多糖或党参花粉有效成分可以对抗化疗导致的骨髓造血功能损伤，促进受损造血功能的回复，升高机体内的白细胞和中性粒细胞的含量。给予动物灌胃注射党参多糖可以增强机体免疫应答水平，使相对应的抗体生成增加[14]，表明党参多糖不仅参与细胞免疫，同时也参与了体液免疫过程。由于党参的免疫增强作用[15-16]，党参对S180荷瘤小鼠具有良好的治疗效果，延长小鼠的存活期，提高存活率[17]，抑制肿瘤的生长[18]。在H22荷瘤小鼠动物实验中，党参的醇提物也显示出良好的治疗效果[19]。不过，同样是由于党参的免疫增强作用，在动物实验中发现党参皂苷应用于肾移植可能加重移植肾的排斥反应[15]，在临床应用时应加以注意。

1.2 对循环和呼吸系统的影响

动物实验结果显示，党参多糖虽然对正常小鼠血糖没有显著影响，但党参多糖可以升高肾上腺素注射给药小鼠肝糖元含量，对小鼠血糖升高有明显的抑制作用，也可显著降低四氧嘧啶给药致糖尿病小鼠的血糖，升高其肝糖元含量和血清胰岛素水平，抑制糖异生，改善胰岛素抵抗，显示出了较好的降血糖作用[20]。党参提取物或党参皂苷可以降低高脂血症动物血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯 (triglyceride,TG)，低密度脂蛋白 (low density lipoprotein,LDL)水平，提高了高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)含量和HDL-C/TC比值[20-21]，降低了动脉硬化指数[22]，显示出了降血脂和调血脂的作用。早期研究多显示党参可能通过直接扩张外周血管来降低血压[23]，但近些年未见类似报道。党参可以增强心肌缺血再灌注家兔心肌组织中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶 (glutathione peroxidase, GSH-Px)、Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活力，减少丙二醛 (malonaldehyde,MDA)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)的释放，恢复左心室收缩压、心室内压最大变化速率，降低左室舒张末期压，显示出较好的抗心肌缺血再灌注作用[24]，因此党参作为主药之一出现在平律复方[25]、定心方[26]、丹元参[27]等多个治疗心肌缺血再灌注的中药复方中。

1.3 对消化系统的影响

轮叶党参对酒精[28]及化学物质[29]所导致的肝损伤均具有保护作用，但党参类药物在消化系统中研究最多的是其对胃溃疡的预防及保护作用。党参皂苷可以提高前列腺素的含量，从而对抗胃泌素的泌酸作用，刺激胃黏膜合成释放表皮生长因子，达到保护胃黏膜的目的[30]，也可以通过提高胃组织中的SOD活性，减轻药物或食物对胃黏膜细胞的氧化损伤来对抗胃溃疡[31]，亦可通过抑制胃分泌活动和胃运动，防止胃黏膜内组织胺含量的升高，总而言之，党参类药物通过多种途径来发挥抗胃溃疡的作用[32]，将党参作为复方中的一种药物在临床上用于胃溃疡的治疗也收到了很好的效果[32]。

1.4 对神经系统的影响

党参具有抗惊厥作用和中枢抑制作用[33]，这种抑制作用可能来自于党参多糖[34]。党参多糖对铅、乙醇、东莨菪碱、亚硝酸钠等导致的记忆障碍小鼠均具有改善记忆学习障碍，益智抗痴呆的作用，且这种改善记忆的作用可能和增加大脑M-乙酰胆碱能受体表达和清除自由基相关[35-38]。

1.5 对泌尿系统的影响

早在上世纪90年代临床上就有利用升麻和党参用于治疗泌尿系统疾病的报道[39]，最新的药理学研究实验证实，党参皂苷可以通过清除自由基、减轻脂质过氧化水平、抑制细胞凋亡等方面的作用来抗实验动物肾缺血再灌注损伤[40-41]。

1.7 抗衰老作用

党参可以改善衰老模型动物中皮肤、脾、肝、肾、脑等器官的病理状态，提高各器官的功能[42-46]，这可能和党参能增强实验动物抗氧化能力[46]，清除自由基，增强机体免疫力[47]，减轻DNA损伤，抑制细胞凋亡相关[42-44]。

1.8 其他作用

党参水煎剂对小鼠骨髓细胞有一定的辐射防护作用，可明显降低辐射诱发的小鼠骨髓细胞染色单体型和染色体型畸变及畸变细胞数[48]，党参醇提物能显著提高受60Coγ射线致死剂量照射小鼠的存活率，降低辐射对小鼠外周血红细胞和血小板细胞的损伤作用[49]。轮叶党参醇提取物具有抗环磷酸胺等诱变剂的致突变作用，这种抗突变作用可能是通过灭活致突变物，阻止致突变剂与细胞DNA结合，清除细胞DNA中已经发生的突变来实现的[50]。此外，亦有党参给药可以导致小鼠血浆中促肾上腺皮质激素和皮质酮含量增高的报道，且党参在促进皮质酮分泌中的作用强于人参等[51-52]。

2 党参抗脑缺血再灌注损伤的作用

细胞实验证实，党参皂苷对氧糖剥夺再灌注后大脑皮质神经细胞、海马区神经细胞和星形胶质细胞均具有保护作用，可以对抗氧糖剥夺再灌注导致的细胞凋亡和细胞死亡[53-55]。动物实验也发现，党参总皂苷或者党参的中药方剂可以减少大鼠局灶性脑缺血再灌注的梗死面积，减少脑组织水肿，降低死亡率，改善神经行为学评分[56-58]。临床上也将党参作为主药之一用于缺血性脑卒中的治疗[59]，因此，特对党参抗脑缺血再灌注损伤的药理机制进行讨论，以期为临床应用提供帮助。

2.1 党参通过缓解能量代谢障碍和离子代谢紊乱发挥作用

脑缺血后脑组织的主要化学能量来源高能磷酸化合物生产减少，造成脑组织能量代谢发生障碍，由于能量生成减少，脑组织中糖酵解作用增强，导致细胞发生酸中毒，Na+、Cl-进入细胞，大量的水被摄入而引起脑水肿和含水量的增加，同时使胞内Ca2+浓度升高，导致胞内钙超载，引起进一步的细胞损伤。动物研究证实，党参浸提液或复方党参片可显著提高大鼠缺血再灌注后脑组织中ATP或糖原含量，改善能量代谢活动，阻止能量衰竭的发生，达到脑保护的作用[60]。党参浸提液还可提高脑缺血再灌注后Na+-K+-ATP酶活性，抑制了细胞内Ca2+离子浓度的升高，避免细胞损伤的加重[61]。动物实验也证实，由于能量代谢障碍得到缓解，新复方党参片 （参归片）可以显著延长断头小鼠喘气时间[60]。

2.2 党参通过减轻自由基的氧化损伤发挥作用

自由基可以氧化细胞内蛋白质和核酸等生物大物质，引起细胞损伤级联反应，这是脑缺血再灌注损伤的一个重要环节。在此过程中NO、氧自由基等对细胞膜造成损伤，导致丙二醛(malonaldehyde，MDA)的增加。轮叶党参、板桥党参、党参或以党参为主要成分之一的中药处方可以显著抑制缺血周边区或缺血区NO和NO合酶 (nitric oxide synthase,NOS)的表达，升高可以清除自由基的过氧化氢酶 (catalase, CAT)、超氧化物岐化酶 （superoxide dismutase, SOD)和谷胱甘肽 (glutathione,GSH)的含量，从而清除脑组织中自由基的堆积，降低自由基对机体造成的氧化损伤，抑制继发性脑组织损伤，发挥保护神经细胞和组织的功能[56,60,62-66]。

2.3 党参通过抑制炎症因子的表达来发挥作用

炎症反应在缺血再灌注后继发的脑组织损伤中发挥了重要的作用。脑缺血再灌注后可以激活炎症转录因子，释放炎症信号，促进炎症因子的生成与释放，从而引起炎症细胞的聚集和浸润，而引起神经细胞损伤，脑水肿等一系列继发组织损伤作用。使用real-time PCR法检测给与党参总皂苷治疗的缺血再灌注大鼠中相关炎症基因的mRNA表达，结果显示，党参总皂苷可以明显抑制缺血周边区肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)、白介素 (interleukin,IL-1β)的mRNA表达，但对假手术组大鼠则并未表现出抑制炎症基因mRNA表达的作用[56]。

2.4 党参可抑制神经细胞死亡和凋亡

脑缺血再灌注发生后，由于缺血脑区细胞生存环境的改变，会导致神经元等多种细胞的坏死。同时，在缺血周边区发生的细胞凋亡也是脑缺血再灌注损伤后神经元细胞、胶质细胞等多种细胞死亡的一种重要方式，如何避免细胞死亡和凋亡的发生，对保护缺血再灌注脑区神经细胞具有重要意义。党参总皂苷对缺血再灌注导致的原代培养大脑皮质神经细胞的坏死和凋亡过程均具有显著抑制作用，其作用机制源自于能降低细胞内Ca2+浓度，且这种抑制胞内Ca2+浓度升高的作用强于钙抑制剂尼莫地平[53,67]。尾静脉注射党参皂苷 LRT-1则可以明显减轻大鼠海马 CA1区神经细胞的坏死或调亡[55]。此外，党参皂苷可以降低缺糖缺氧/再给氧模型造成的星形胶质细胞的坏死率，减少坏死星形胶质细胞的LDH漏出率，对星形胶质细胞起到保护作用[54,68]。而中药党参的有效成分可以阻断缺糖缺氧所致微血管内皮细胞中LDH、NO和MDA含量的增加，并增加SOD的活力，减少血管内皮细胞的死亡率或凋亡率，达到保护脑微血管内皮细胞，减轻脑组织损伤的作用[69]。由此可知，党参或其有效成分可以明显保护神经元细胞、星形胶质细胞和血管内皮细胞免于死亡或凋亡，具有较好的保护作用。

2.5 党参通过改善脑组织血流供应保护脑组织

在缺血再灌注时提高局部脑血流量有助于脑区功能的恢复，且迟发性低灌注与缺血再灌注后的迟发性损伤有关。给实验大鼠腹腔注射以党参为主要成分之一的新加天王补心口服液后，局部脑血流量在再灌注45 min后接近缺血前的水平，表明新加天王补心口服液可以增加鼠脑缺血后迟发性低灌注区的局部脑血流量。

2.6 党参具有抑制血栓形成和促进溶栓的作用

前列环素是血管内皮细胞释放的一种生物活性物质，不仅可以扩张小血管，同时还能抑制血小板聚集、抑制血栓的生成，而血栓素A2可以收缩血管，促进血小板的聚集和血栓的形成。党参水煎醇沉液有降低大鼠全血粘度作用；党参醚提取液有提高纤溶活性、显著降低血小板聚集率，提高纤溶活力的作用[70]。有研究者研究了以党参为主要成分的益气汤在缺血再灌注大鼠中的作用，益气汤可以显著增加脑缺血再灌注大鼠皮质中前列环素代谢产物的含量，降低血栓素A2代谢产物的含量，从而发挥抗脑血管痉挛和抑制血栓形成的作用。此外，益气汤也可以通过增加血浆组织型纤溶酶原激活物活性，降低组织型纤溶酶原激活物抑制剂活性来发挥内源性溶栓作用[71]，表明了党参在抑制血栓形成和促进溶栓方面可能发挥作用。

2.7 党参具有提高动物耐缺氧能力的作用

动物实验研究证明，板桥党参可以显著增加小鼠血清睾酮和促红细胞生成素的分泌，从而增加红细胞数目，提高血红蛋白含量，增强机体有氧氧化能力；此外，板桥党参也可以加速缺氧时的代谢产物乳酸的清除，加强无氧酵解活动，明显提高实验动物对缺氧的耐受能力[65]。党参也具有类似的作用，因此开发应用了例如复方党参片、新复方党参片（参归片）、调心方等多种药物或中药方剂。实验结果显示，复方党参片能显著提高小鼠急性减压缺氧存活率延长小鼠密闭缺氧存活时间，提高动物的整体缺氧耐力；新复方党参片（参归片）具有提高脑组织缺血缺氧的耐受能力，提高脑组织对能量的利用率，对于缺血缺氧的脑损伤具有保护作用[60]。以党参为主要成分的调心方可以增强小鼠断头后的耐缺氧生存时间和张口呼吸次数，增加脑指数，改善了脑组织的耐缺氧能力[62]。以党参为主要成分的加味当归补血汤则可增加脑内神经系统特异性携氧蛋白的含量，促进脑内氧的运输、储备和利用，从而保护脑内神经细胞免受缺血再灌注的损伤，减少了缺血再灌注组动物的脑梗死体积[63]。

2.8 党参对缺氧再灌注后动物记忆功能的影响

海马是人类学习记忆最重要的区域之一，缺血再灌注损伤造成的海马区域神经元细胞的坏死或凋亡是导致中风后学习记忆能力受损的重要原因之一。因此，要讨论党参对缺血再灌注损伤的保护作用，学习记忆能力的恢复是重要的评判指标之一。尾静脉注射血栓通注射液和党参皂苷LRT-1可以明显改善脑缺血再灌注损伤模型大鼠的学习记忆功能[55]。而以党参为君药的调心方，具有改善脑缺血再灌注损伤引起的小鼠学习记忆功能障碍的作用[62]。

2.9 其他作用

以谷氨酸和天冬氨酸为主要代表性的兴奋性氨基酸(EAA)主要存在于神经末梢，在缺血再灌注发生的情况下，含量显著增加并导致进一步的病理损伤，而神经生长因子（nerve growth factor,NGF)是具有营养神经元和促突起生长的双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子，它对神经元的发育、分化、生长、再生具有重要的意义。对实验动物家兔腹腔注射以党参为主要成分之一的新加天王补心口服液后，阻止了缺血再灌注期脑内兴奋性氨基酸的释放，从而阻碍了EAA进一步发挥兴奋毒性作用[72]。以党参为主要成分之一的当归补血汤加味方能够增强大鼠脑缺血再灌注后海马区NGF阳性细胞的表达，并在一定程度上减少了大鼠的脑组织梗死体积[57]。

综上所述，党参作为一种补益类传统中草药在机体内多个系统中均具有一定的药理作用，且在脑缺血再灌注疾病中也表现出了巨大的治疗潜能，其作用效果来自于多环节，在多个实验研究中也得到了证实，为党参防治脑缺血再灌注疾病奠定了理论基础。但是脑缺血再灌注损伤是一个复杂的病理生理过程，包括离子代谢紊乱、能量代谢异常、氧自由基损伤、炎症反应的发生、细胞坏死与凋亡等都参与其中，各分子机制之间相互促进，相互影响，虽然党参在这些损伤机制中都有保护作用，但单一药物很难全面控制病情发展和疾病预后，在临床研究中也发现将党参作为主要成分之一，联合其他中药[59]或者中西医联合治疗[73]的效果较好。这提示我们将党参作为一种治疗成分，采取多机制、多药物联合应用来进行治疗的综合性研究是党参治疗脑缺血再灌注损伤研究的一个发展方向。

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（本文编辑 李 杰）

Advances in Pharmacological Researches of Dangshen and the Protective Mechanisms of Dangshen on Brain Ischemia-Reperfusion Injury

YANG Pengfei1,CHU Shifeng1,CHEN Naihong1,2*
(1.Institute of Materia Medica&Neuroscience Center,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100050,China;2.Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China)

Dangshen in Chinese is a kind of widely used tonic medicine in traditional Chinese medicine.The main active constituents of Dangshen are codonopsis saponins and codonopsis polysaccharide,which have a variety of pharmaceutical actions in immune system,circulation system,digestion system and so on.Ischemic stroke is the most common form of stroke. It has high morbidity and disability rates and has done a great harm to human's health.Ischemia-reperfusion injury is the pathological basis of ischemic stroke and complex mechanisms involve in ischemia-reperfusion injury.Researches in the past few yearsindicated thatDangshen exerted significantprotective effectson ischemia-reperfusion injury.However,the underlying mechanisms of the protective effects are still not clear.In order to develop new medicines and help the use of Dangshen in clinical applications,the pharmaceutical actions of Dangshen on protecting ischemia-reperfusion injury were summarized.

Dangshen,ischemia-reperfusion,pharmaceutical actions

R285

A

doi:10.3969/j.issn.1674－070X.2015.12.002

2015-11-20

国家自然科学基金项目 (81274122、81173578、81373997)；新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室资助项目 (BZ0150)。

杨鹏飞,男，在读博士研究生，研究方向：神经药理学。

*陈乃宏,男，教授，博士研究生导师，E-mail:chennh@imm.ac.cn。