超声内镜对胃间质瘤的研究进展

沈丹丹，吕志武，邱月虹，王 鸿

1.哈尔滨医科大学第二临床医学院，黑龙江 哈尔滨150086;2.上海交通大学附属新华医院崇明分院消化内科

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是一种最常见的起源于胃肠间叶组织叶的肿瘤，约占胃肠道肿瘤的0.2%［1］。目前认为其主要来源于细胞胃肠道蠕动的起搏细胞，即Cajal 间质细胞，主要发生于胃、小肠、结肠等部位，具有非定向分化及潜在恶性的特点。大多数GIST 会保持沉默直到变大，症状根据肿瘤的位置和大小而不同，无特异性症状，有症状的患者会表现为腹痛、乏力、厌食、体质量下降、发热、梗阻等［2］。普通内镜不能显示病变内部结构，也不能区分病变位于消化道管壁的层次和腔外的压迫，一般不能做出定位、定性的诊断。病理诊断主要依据免疫组化结果，CD117 和(或)CD34 阳性，Desmin 呈阴性反应，平滑肌抗体(smooth muscle antibody，SMA)少数可呈阳性，诊断困难者还需结合电镜结构判断。超声内镜能清晰显示消化管壁的层次结构，准确反映病灶起源的层次、病灶内部回声及病灶与消化管壁的关系，超声内镜可根据声像特征对其进行诊断并与其他隆起性病变进行鉴别，可对肿瘤侵袭危险性进行评估，对内镜下治疗间质瘤具有一定指导意义。40% ～70%的GIST发生于胃，20% ～40%发生于小肠，5% ～15%发生于结肠［3］。因胃间质瘤较常见，这里主要讨论超声内镜对胃间质瘤的研究。

1 超声内镜下胃间质瘤的诊断及与其他上消化道隆起性病变的鉴别诊断

超声内镜在评估胃肠道黏膜下肿瘤起重要作用，它可以根据肿瘤的大小、边界、起源、生长方式描述病变，将黏膜下肿瘤或源于黏膜的病灶与消化道管壁外压性隆起作出鉴别。超声内镜目前被认为是鉴别上消化道肿瘤的最佳方式，与其他影像学检查相比，表现出优势。超声内镜可以区别的良性黏膜下肿瘤包括平滑肌瘤、脂肪瘤、囊肿、异位胰腺等。以平滑肌瘤和间质瘤多见，胃间质瘤多发生于胃体、胃底，多数超声内镜下低回声、回声可不均匀，在低回声中夹杂高回声影，部分瘤体中可见液化形成的无回声区，边界清，有高回声包膜，起源于黏膜肌层或固有肌层。平滑肌瘤多发生于食管，其在超声内镜下表现与间质瘤的表现相似，梭形或椭圆形，低回声、回声均匀、边界清，有低回声包膜。回声不均匀、强回声斑点、边缘光晕、与周围的肌层相比，回声增强等超声内镜特点提示肿瘤为间质瘤可能性大，包括以上其中任意两点时，诊断为间质瘤的敏感性和特异性分别为89.1%和85.7%［4］。但超声内镜对二者的鉴别较少［5］，有时尚需病理证实，对于二者的超声内镜下鉴别诊断有待进一步研究。异位胰腺大部分位于胃窦，超声内镜可以鉴别异位胰腺与胃间质瘤，异位胰腺可以与恶性间质瘤的表现相似。内镜下经常表现为固定的黏膜下肿瘤，表面有开放的导管，由于压力作用液体会从其表面流出，超声内镜下大多数起源于黏膜下层或黏膜肌层，异位胰腺主要为低回声、不均匀回声及中等回声，部分胰腺内部可见特征性的管状结构样回声。囊肿超声内镜下表现为边界清楚、圆形或椭圆形、无回声的液性暗区，均匀、边界清楚、压至变形，起源于黏膜肌层。分为单囊和先天性多发囊肿，多发囊肿是罕见的先天异常，可发生于胃肠道任何部位，胃多发囊肿最为少见、通常是良性的病变。脂肪瘤为良性肿瘤，可以出现在上消化道，但其最常见的发生部位是结肠。内镜下表现为一个孤立的、黄色的、边界清楚的、光滑的黏膜下肿瘤，质地较软，如果复查内镜，会发现它以非常慢的速度生长。超声内镜下表现为起源于黏膜下层、均匀的高回声团块。超声内镜下胃脂肪瘤与间质瘤在病变部位、大小、起源层次、生长方式和内部回声上均有显著差异［6］。壁外器官压迫是消化道最常见的黏膜下肿物［7］，这些脏器包括肝脏、脾脏、胆囊、脾静脉、主动脉等，超声内镜下表现为周围组织边界不清，回声结构完整，结构连续，有时可见外压脏器。

2 超声内镜对胃间质瘤侵袭危险度的评估

胃间质瘤是一种间叶源性的交界性肿瘤，根据当前建议的GIST 术语，不能以简单的良恶性划分。而是应该进行侵袭危险性分级，将其定义为低度侵袭危险性、中度侵袭危险性、高度侵袭危险性，或是良性到潜在恶性、低度、中度乃至高度恶性等复杂的生物学行为特征［8］。美国国立卫生署(NIH)分类标准及2007 年中国GIST 病理共识意见推荐采用Fletcher 等［9］的标准判断胃间质瘤恶性侵袭程度，都是综合肿瘤和核分裂象两方面因素进行。胃间质瘤通常起源于固有肌层，普通内镜下活检几乎无法取到病变组织。超声内镜引导下细针穿刺活检术(EUS-FNA)对取材要求很高，容易产生假阴性结果［10］，且EUS-FNA 费用高，又有一定的并发症，有可能造成肿瘤的播散或出血等。也有研究称超声内镜引导下穿刺活检或组织切片仅能提供组织学诊断，而在较小的间质瘤中取得足够的组织评估细胞有丝分裂数是较困难的［11］。当肿瘤被切除后，才能确定其核分裂象。决定性的诊断一般由术后的免疫组化结果做出，术前获得病理组织判断其侵袭危险性较为困难。

郎翠翠等［12］通过大量的胃间质瘤超声内镜特点及病理资料对比分析总结出，侵袭危险性高的组其回声不均匀、肿瘤巨大、内部可见囊性变、溃疡形成、外形不规则特点常见，对比病理分析表明，有着以上内镜超声图像特征的间质瘤核异型及分裂象多见，危险性高。戎龙等［13］研究结果显示侵袭危险性较高组间质瘤大于侵袭危险性较低组，溃疡、边界不清、外形不规则、内部回声不均匀现象较常见，但各组间肿瘤内部回声是否有囊性变或伴有点片状高回声及肿瘤的生长方式差异无统计学意义。也有报道称，GIST 恶性的征象包括肿瘤较大、边界不规则、分叶形成、囊性空间或回声聚焦，胃间质瘤的侵袭危险性增加与超声内镜下影像表现呈平行关系［8］。侵袭危险性高的胃间质瘤超声内镜下特点一般包括:肿瘤较大、回声不均匀、点片状高回声、不规则无回声区或囊状无回声区、边界不规则、恶性淋巴结等。评估时可以将回声不均匀、肿瘤＞3 cm及边界不规则等作为条件，如果符合以上三项的任意两项，则可考虑侵袭危险性较高。＜4 cm胃间质细胞肿瘤，超声内镜下无不规则边界、囊性改变、强回声等表现，则可认为侵袭危险性较低。但是Kim 等［11］对2 ～5 cm 的胃间质瘤进行研究，对肿瘤以1 cm 间隔进行分组，得出结论，超声内镜特征表现不能够对低度侵袭危险性及中度侵袭危险性进行鉴别。此前有研究报道了谐波造影增强超声内镜，具有将间质瘤内的微血管形象化的优势，这是对间质瘤侵袭危险性进行评估的一个重要因素，尤其是对于小的病变［14］。如何根据超声内镜下特征对间质瘤的侵袭危险性进行分级，目前没有共识，传统的超声内镜特点进行详细的侵袭危险性分级也是困难的。超声内镜虽然不能提供确切组织学标准从而对间质瘤的侵袭危险进行详细分级，但其应用肿瘤大小、生长方式、边界、囊性空间等对区分间质瘤的良恶性特征，达到80%的阳性预测值［15］。利用超声内镜特点简单判断胃间质瘤生物学行为及其预后是合理的、可行的，对不同侵袭危险性的患者治疗方案的选择具有重要指导作用。

3 超声内镜对胃间质瘤内镜下治疗的指导

美国国立综合癌症网络指南［16］建议＜1 cm 的间质瘤如果没有超声内镜下高危险度特征，可以在6 ～12 个月内镜下随访1 次。也有数据表明，相比＞6 cm的间质瘤＞80%的转移率，＜2.5 cm 的间质瘤也有15%会发生转移［17］，此数据强调了所有间质瘤均具有潜在恶变倾向，即便是小的间质瘤。因此切除病变是唯一有效的治疗方法。传统的开腹手术治疗复发率低，但所需住院和恢复时间均较长。1992 年报道了第1 例腹腔镜切除间质瘤成功，随着技术的不断发展，腹腔镜治疗间质瘤的安全性升高，复发率低，平均住院时间缩短。近年来随着内镜下治疗胃固有肌层间质瘤逐渐成为一种新型微创技术。内镜下治疗也可以完整地切除病变，相对于开腹或腹腔镜治疗，创伤小。间质瘤一般起源于固有肌层，内镜下治疗有穿孔、出血等不可忽视的并发症。由于其具有潜在恶变倾向，可对周围器官或组织的局部浸润，或发生转移等，较大且侵及较深的病变，有肿瘤残留的可能，就根治性而言不如外科手术［18］。内镜下治疗不能一次性切除、创面有肿瘤残留、病理检查提示恶性的GIST，甚至需要追加外科手术治疗。目前对于内镜下治疗胃间质瘤尚无统一标准，仍然存在争议。

据报道，应用电切除术治疗起源于非固有肌层且直径＜3 cm 的上消化道肿瘤，严重的并发症很少发生，而起源于固有肌层的肿瘤在内镜治疗时发生出血、穿孔等风险相对较高，电切除术不适用于这类病变［19］。对于超声内镜提示直径＜3 cm 且起源于黏膜肌层或黏膜下层的胃间质瘤，可以选择电切除术治疗。内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)适用于胃肠道局限在黏膜下层以内＜2 cm 的扁平病灶。一般应用肾上腺素盐水黏膜下注射可使病灶容易与黏膜下层分离并套切，以减少出血和穿孔发生的机会。EMR 操作前先通过超声内镜确定病灶的大小和深度尤为重要，这样可以帮助确定黏膜下注射位点及切除范围。国内有研究表明，手术后经病理证实为胃间质瘤和胃平滑肌瘤的肿物，术前行超声内镜检查，在黏膜切除中严格掌握适应证，术中黏膜下注射较为充分，使用黏膜下注射后圈套切除的所有病例均无出血、穿孔等并发症发生，复查胃镜，未见肿物残留肿瘤［20］。内镜下套扎术可将连同间质瘤在内的全层消化道壁结扎，通过阻断血供致肿瘤坏死，可以显著地降低出血和穿孔发生的风险。缺点是套扎不完全会导致肿瘤残留，不能将肿瘤送病理检查。这种方法适合于起源于固有肌层以内、没有向外生长、肿瘤直径≤1.2 cm 的肿瘤［21-22］，且恶性侵袭程度较低的间质瘤。为了保证肿瘤安全、有效地切除，肿瘤套扎的范围和深度在术中必须根据超声内镜检查结果严格地控制，术前超声内镜检查定义肿瘤的恶性侵袭程度及生长方式也是非常重要的。内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissention，ESD)是应用高频电刀切除黏膜下的肿瘤，适用于治疗较大的、扁平的病变，起源于黏膜肌层和黏膜下层的肿瘤可以完整地切除，由于出血、穿孔等并发症发生风险的增加，切除起源于固有肌层的肿瘤难度增加。2010 年Bai 等［23］报道了ESD 治疗＜2 cm的胃间质瘤穿孔率28%，明显高于ESD 治疗胃早癌的4%的穿孔率。国内外有研究表明ESD 治疗起源于固有肌层、直径≤3 cm、无消化道外侵犯和腹腔转移的胃间质瘤是安全有效的［23-24］，但进一步大规模地临床试验和长期随访是必要的。Zhou 等［26］认为肿瘤＞2.5 cm且具有恶性倾向的建议外科手术治疗，如果肿瘤向腔外生长，则不考虑内镜下治疗。随着ESD 的发展，内镜黏膜下挖除术(endoscopic submucal excavation，ESE)、内镜下全层切除术(endoscopic full-thickers resection，EFTR)等其衍生的技术也成为治疗胃固有肌层间质瘤的新方法。部分胃间质瘤起源于固有肌层且有向腔外生长的倾向可考虑ESE。起源于固有肌层突向腔内向黏膜下生长与浆膜层紧密连接的胃间质瘤可考虑EFTR。黄留业等［27］将瘤体与浆膜之间无紧密粘连、瘤体直径＜5 cm、病变边界清楚、无胃壁外侵犯和转移定为ESD 的适应证;而将瘤体与浆膜层有紧密粘连、难以剥离、瘤体直径＜5 cm 的胃间质瘤定为EFRT的适应证。焦健华等［28］则认为直径＞3 cm 向腔外生长的胃间质瘤仍建议采用腹腔镜在内的外科手术治疗。为了避免切除不完全，术前行超声内镜检查确定病变周围有无肿大的淋巴结，确定肿瘤有无腹膜及腹腔转移、判断肿瘤的恶性程度是十分必要的。

随着超声内镜技术的不断普及和发展，关于胃间质瘤的诊断及鉴别会有规范化的内镜超声下描述应用于临床，对其内镜下治疗指导具有更重大意义。

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