颅内动脉粥样硬化性狭窄的治疗新进展

曾艳平(综述)，关景霞，卢祖能(审校)

(武汉大学人民医院神经内科，湖北武汉430060)

颅内动脉粥样硬化性狭窄的治疗新进展

曾艳平(综述)，关景霞，卢祖能(审校)

(武汉大学人民医院神经内科，湖北武汉430060)

颅内动脉硬化;治疗;综述文献

颅内动脉粥样硬化性狭窄 (Intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS)是卒中最常见的病因之一，与其他亚型相比，具有较高的卒中再发风险。ICAS常见于黑人、印度人、西班牙人、亚裔以及一些阿拉伯人，由ICAS导致卒中的发生率也高于白种人［1-2］。治疗这种高危疾病的新方法包括强化危险因素的管理、双联抗血小板治疗以及血管内治疗。对于颅内大动脉粥样硬化性狭窄的高危患者在预防卒中再发方面，积极药物治疗优于支架植入术。未来进行临床试验的其他治疗包括缺血预处理、单纯血管成形术、间接外科旁路手术、新型抗凝剂(直接凝血酶或Ⅹa因子抑制剂)等。现将ICAS治疗方面的新进展综述如下。

1 抗栓治疗

研究［3］表明，对于症状性ICAS患者，华法林预防中风疗效优于阿司匹林。然而，华法林-阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄(warfarin aspirin symptomatic intracranial disease，WASID)试验数据表明，预防ICAS患者卒中和血管性死亡，华法林并不优于阿司匹林，并且阿司匹林比华法林更安全，病死率和出血风险较低［4］。对于那些严重(70% ～99%)狭窄、椎基底动脉狭窄或抗血栓药物治疗失败的患者，以前被认为受益于抗凝治疗，但WASID研究结果显示这些亚群并没有显著受益于华法林［5-6］。华法林治疗出血风险高，需密切监测国际标准化比值(international normalized ratio，INR)，实际过程中患者用药依从性差，目前临床上单纯颅内动脉狭窄常用阿司匹林，而不用华法林。并发心房颤动患者，WASID急性期一般也不推荐用华法林治疗。

近些年来对于双重抗血小板治疗众说纷纭，存在异议。氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性短暂性脑缺血发作或小卒中(clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack，CHANCE)研究［7］结果引起了很大的轰动，这是纳入我国的多中心参与的一项随机、双盲、多中心临床研究。CHANCE研究纳入的是24 h内发生的高危CHANCE (美国国立卫生研究院卒中量表评分≤4分)患者，随机分为氯吡格雷(第1天300 mg，以后75 mg/d，共90 d)+阿司匹林(75 mg/d，前21 d)组和安慰剂+阿司匹林(75 mg/d，共90 d)组，随访90 d，终点事件是出血或卒中，结果显示短期双重抗血小板治疗能有效地降低患者90 d的卒中复发风险，并且没有增加出血的风险。氯吡格雷联合阿司匹林减少梗死(clopidogrel plus aspirin for infarction reduction，CLAIR)研究［8］纳入了近期(≤7 d)有症状性ICAS患者，随机分为氯吡格雷(第1天300 mg，以后75 mg/d)联合阿司匹林(75～160 mg/d)组和单用阿司匹林(75～160 mg/d)组，在随机分组后第2天和第5天分别进行经颅多普勒超声(transcranial Doppler，TCD)微栓子信号检测，结果表明联合治疗组显著降低了微栓子信号发生率。此外，氯吡格雷+阿司匹林降低症状性颈内动脉狭窄微栓子(clopidogrel and aspirin for reduction of emboli in symptomatic carotid stenosis，CARESS)试验［9］纳入近3个月内＞50%的症状性颈内动脉狭窄患者，采取同CLAIR研究同样的设计方法。这两项研究联合加权事件分析结果表明，单用阿司匹林较阿司匹林联合氯吡格雷卒中再发风险更高［10］。

抗血小板药物西洛他唑，是一种磷酸二酯酶抑制剂，可能会延缓症状性大脑中动脉和基底动脉狭窄患者动脉粥样硬化的进展。Kwon等［11］将135例入选患者随机分为西洛他唑(200 mg/d)联合阿司匹林(100 mg/d)组和安慰剂联合阿司匹林(100 mg/d)组。6个月时通过磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)和TCD检测症状性ICAS疾病的进展，结果显示西洛他唑组疾病进展明显低于安慰剂组，2组中均无卒中或短暂性脑缺血发作。在后续的试验中，457例症状性大脑中动脉或基底动脉狭窄的患者随机分配到西洛他唑(100 mg，2次/d)联合阿司匹林(75～150 mg/d)组和氯吡格雷(75 mg/d)联合阿司匹林(75～150 mg/d)组，7个月时用磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)来确定新发缺血灶的数目。西洛他唑组和氯吡格雷组新的缺血性病变(18.7%vs12.0%，P=0.078)或出血事件(0.9%vs2.6%，P=0.163)差异无统计学意义［12］。

2 控制危险因素

ICAS传统危险因素包括高血压、吸烟、糖尿病和高脂血症。其中高血压和高血脂是最重要的危险因素，目前的研究较多，并且在不断的更新。WASID试验组患者给予阿司匹林或法华林加上常规危险因素治疗，第30天卒中发生率为10.7%，1年为25%;而支架和积极药物治疗预防颅内动脉狭窄的卒 中 再 发 (stenting and aggressive medical management for preventing recurrent stroke in intracranial stenosis，SAMMPRIS)研究中，积极药物管理组严格控制血压和低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)水平，使收缩压低于140 mmHg(糖尿病患者 ＜130 mmHg)和 LDL-C 低于1.81 mmol/L，采用健康的生活方式，90 d内阿司匹林(325 mg/d)联合氯吡格雷(75 mg/d)、90 d后单独阿司匹林(325 mg/d)有更低的卒中发生率，30 d为5.8%，1年为12.2%［13］。以上结果说明积极危险因素的管理相当重要。随访期间收缩压(＞140 mmHg)和胆固醇(＞5.20 mmol/L)控制不佳的患者大血管事件发生率最高，包括卒中再发［14］。常规临床实践认为，使血压维持在一个稍高水平可减低ICAS患者远端低灌注致卒中的风险，但WASID随访结果显示，增加平均动脉压并没有降低狭窄动脉供血区域缺血风险，反而增加了整体卒中再发风险［15］。

3 手术治疗

颅外到颅内搭桥手术是预防症状性ICAS最常用和研究最透彻的手术。但早在20世纪80年代进行的颅内到颅外搭桥的一项前瞻性、国际性、多中心、随机临床试验［16］纳入了1 377例颈内动脉颅外段闭塞或颈内动脉颅内段或大脑中动脉狭窄的患者，比较颅外到颅内搭桥(颞浅动脉到大脑中动脉)和药物治疗的效果，相比单用阿司匹林组，手术并未降低整体卒中风险，反而给大脑中动脉狭窄患者带来更差的预后。基于这些数据，已不提倡通过颅外到颅内搭桥来预防症状性前循环ICAS患者卒中。椎基底动脉供血不足也进行过搭桥手术，但有更高的并发症发生率。因此，目前不提倡手术治疗，我国临床上也基本上不再采取手术治疗。

4 血管内治疗

手术治疗的失败使得血管内治疗迅速发展，包括血管成形术、经皮血管成形术和支架植入术(percutaneous angioplasty and stenting，PTAS)、血管内取栓等。特别是冠状动脉支架术的成功和兴起，使得我国大小医院都在普遍地积极开展血管介入。虽然取得了一些成果，但是也有一定的风险和技术要求，必须提醒的是一定要严格掌握治疗的适应证。

4.1 血管成形术 20世纪80年代，血管内治疗成为预防ICAS患者卒中的潜在选择。血管成形术通常用来治疗那些药物治疗后再发缺血事件的严重ICAS患者，但围手术期卒中发生率较高，并且往往发生治疗动脉的即时弹性回缩，多达50%接受治疗的患者术后残余狭窄、再狭窄和夹层。设备开发和改进技术方面，如应用小型血管成形球囊和慢气囊膨胀技术，有更可喜的成果［17-18］。

4.2 PTAS 由于血管成形术的局限性和冠状动脉支架术的成功，支架植入术成为大多数介入医师治疗ICAS的首选血管内治疗方法。与单纯血管成形术相比，使用冠状动脉球囊扩张支架行PTAS增加了治疗后管腔的直径，但是由于颅内血管导航的困难性及气囊膨胀和支架植入引起的颅内出血导致了较高的发病率和病死率。药物洗脱支架通常用于防止冠状动脉支架植入后的再狭窄，并因为这个目的已用于颅内狭窄几个小的、单中心研究，显示在再狭窄的发生率上一些结果是有矛盾的［19-20］。此外，美国食品和药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)尚未批准颅内动脉狭窄患者使用这些支架，因为脑循环药物洗脱的安全性尚未明确。

2005年，FDA批准了自膨式Wingspan支架(史赛克神经血管，美国，加利福尼亚，弗里蒙特)，用于颅内大动脉50%～99%狭窄导致的短暂性脑缺血或卒中的难治性患者。随后，美国2个多中心登记结果(即美国国立卫生研究院发起的Wingspan登记和美国Wingspan登记)表明，颅内Wingspan支架具有较高的技术成功率，30 d的脑卒中发生率为6%～9%［21-22］。

如前所述，SAMMPRIS试验［13］于2008年就开始入组患者，它评估了30 d内曾有过中风或短暂脑缺血发作的70%～99%ICAS高危患者，研究积极的药物治疗加血管成形术和Wingspan支架植入术在预防卒中方面是否优于单独的积极药物治疗。SAMMPRIS已入组451例患者，由于PTAS组围手术期卒中和死亡风险较高，于2011年4月停止入组。PTAS组30 d的卒中或病死率为14.7%，而药物组为5.8%;PTAS组和药物组1年主要终点事件率(30 d卒中和病死率，30 d后缺血性卒中发生率)分别为20.0%和12.2%。而在2014年才发表的SAMMPRIS最终随访研究［23］结果表明，PTAS组和药物组1年主要终点事件率分别为13.8%和7.7% (P=0.043)，2年主要终点事件率分别为13.5%和6.5%(P=0.070)，3年主要终点事件率分别为16.5%和9.0%(P=0.019);PTAS组不良反应事件发生率较积极药物组高，PTAS组和积极药物组的卒中发生率分别为26%和19%(P=0.047)，出血发生率分别为13%和4%(P=0.001)。以上数据说明治疗高风险症状性ICAS患者，积极的药物治疗优于PTAS，而与研究者最初的假设相反。

与围手术期缺血事件显著相关的危险因素包括吸烟(可能是因为吸烟会增加氯吡格雷转化为其活性代谢产物)、基底动脉狭窄、糖尿病、高龄，而与围手术期颅内出血相关的危险因素包括严重狭窄和氯吡格雷相关的活化凝血时间超过目标范围［24］。

5 其他治疗

一些ICAS患者尽管积极药物治疗仍具高卒中风险，其他疗法有待于与积极药物治疗相比较。初步数据证明下述替代疗法是有希望的:单纯血管成形术、间接外科搭桥手术也称为脑硬膜动脉血管融通术(encephaloduro-arteriosynangiosis，EDAS)、缺血预处理。EDAS是神经外科间接血运重建手术，已用于治疗烟雾病患者多年。在一项研究中，纳入了13例症状性ICAS患者，该类患者药物治疗无效，然后进行了EDAS;随访血管造影显示，除了1例患者，其他所有患者供体血管增大，所有患者显示血管充盈或从供体动脉到浅表血管之间形成一些新的分支;平均随访54个月，有2例再发缺血事件［25］。这说明EDAS治疗有一定的疗效，给那些经过积极药物治疗无效的患者带来了又一希望。

缺血性预处理是预防ICAS患者卒中的另一个新的有潜力的方法。Meng等［25］研究结果显示上肢缺血预处理组卒中率较常规护理组显著降低(7.9%vs26.7%，P＜0.01)。如果这项试验能被一项更大的多中心随机试验进一步验证，则表明此治疗方法有可能成为治疗ICAS患者的重要选择。

作为一种替代治疗药物，直接凝血酶和Ⅹa因子抑制剂，现已获准用于心房颤动［26］，也许在不久的将来可用于治疗ICAS，但需要大量的试验研究来提供理论依据，并且应比较其在治疗ICAS患者方面与抗血小板药物的疗效。

6 总 结

在治疗ICAS患者方面已取得了实质性的进展，并且这种疾病的高危患者也有更好的预后。多方面的积极医疗管理，即短期双重抗血小板治疗(90 d)，然后阿司匹林单药治疗，再加积极控制血管危险因素，良好的生活方式，是预防这些高危人群卒中的首选。尽管采取了积极医疗管理，但仍有一些患者处于再发卒中的高风险中。多方面的研究已提供了一些替代治疗的方案，可目前多中心、随机、双盲试验的证据不多。进一步的研究应着眼于如何早期识别这种高风险人群，寻找更多替代治疗方案的证据，并有针对性地给予高危人群更有效的个体化替代治疗方案，以降低其再发卒中的风险，减轻卒中带来的全球负担。

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(本文编辑:赵丽洁)

R743.1

A

1007-3205(2015)02-0230-05

2014-03-04;

2014-03-31

曾艳平(1983-)，女，湖北荆州人，武汉大学人民医院主治医师，医学硕士，从事脑血管病及神经肌肉病理研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2015.02.041