细胞因子在子痫前期发病中的作用研究进展*

李银锋,顾 焱,韩 磊，2 综述,李 力△ 审校

(1.第三军医大学大坪医院野战外科研究所妇产科，重庆 400042；2.解放军306医院妇产科，北京 100101)

·综 述·

细胞因子在子痫前期发病中的作用研究进展*

李银锋1,顾 焱1,韩 磊1，2综述,李 力1△审校

(1.第三军医大学大坪医院野战外科研究所妇产科，重庆 400042；2.解放军306医院妇产科，北京 100101)

子痫前期;细胞因子;发病机制

1 子痫前期(PE)的病理基础

PE的发生有2个阶段[1]，第1阶段，即胎盘阶段，是母体子宫螺旋动脉重铸不足致胎盘血液供应减少，进而导致胎盘的缺血及缺氧。第2阶段，即外周血阶段，为广泛的内皮功能障碍。

胎儿的血液供应来自于母体子宫螺旋动脉流入的胎盘血液，螺旋动脉是子宫蜕膜的终末分支。在正常情况下，胎盘滋养层细胞侵入子宫螺旋动脉，引起动脉内皮及血管重铸，血管扩张，以增加胎盘和胎儿的血液供应。然而，在PE时，滋养层细胞侵袭不足，血管腔扩张减少，无法输送足够的血到胎盘，在中期妊娠时缺血会越来越严重。同时滋养层细胞侵袭不足，子宫螺旋动脉的重铸也可引起急性动脉粥样硬化，引起内皮的破坏，纤维素样坏死和白细胞浸润，动脉部分或完全堵塞，导致胎盘缺氧[2]。胎盘的缺血、缺氧会引起内皮细胞的损伤、激活，导致广泛的内皮功能障碍[3]；也会诱导滋养层细胞的绒毛和组织发生增殖、梗死以及合体滋养细胞的损伤[4]。合体滋养细胞损伤后，合体滋养层的微粒脱落到母体的血循环中，引起过度的炎性反应，最终引发PE。

在正常的生理情况下，母体血液循环中也存在着一些微粒，介导细胞信号转导，如滋养层的入侵、血管生成、细胞凋亡。胎盘合体滋养层微粒是胎盘滋养层细胞坏死和凋亡的产物[5]，可抑制内皮细胞的增殖，破坏内皮细胞的连续性。与正常妊娠相比PE患者体内含有大量的合体滋养层微粒[6]。这些微粒促使内皮细胞释放各种炎性介质，诱导母体白细胞和内皮细胞产生促炎性细胞因子，引起炎性反应[7]。

2 细胞因子

大量的证据表明[8]，在PE的各个阶段，细胞因子都发挥着很重要的作用，特别是在免疫细胞的信号转导过程中，如募集、激活、刺激、杀伤和抑制免疫和非免疫细胞等过程都发挥着重要的作用。此外，近几年研究发现细胞因子和妊娠排卵、受精卵着床、胎盘的形成和分娩等有关。

细胞因子，如IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等Th2细胞分泌的细胞因子，在妊娠中具有促进子宫、胎盘的细胞的生长和分化的作用，在早孕期间发挥抗流产作用，与母体的成功妊娠密不可分[9]。IL-2、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ(IFN-γ)等Th1细胞分泌的细胞因子主要介导细胞毒性和局部炎性反应，在妊娠的过程中具有损害胎盘组织，抑制滋养细胞的生长，进而抑制胎盘发育的作用。同时，过度激活的Th1类反应和妊娠并发症如反复的自然流产、早产和胎膜早破密切相关[10]。此外，细胞因子还可分为促炎性和抗炎性两类。IL-1、IL-2、IL-8、TNF-α、IFN-γ等为促炎性细胞因子，其水平的升高与早产、胎儿宫内生长受限有关。而IL-4、IL-10为抗炎性细胞因子[11]。

3 胎盘中的细胞因子

正常的胎盘组织细胞和浸润在胎盘中的白细胞可以产生多种细胞因子，其中胎盘的滋养层、巨噬细胞、基质细胞都可以产生促炎性细胞因子。而胎盘组织可以分泌抗炎性细胞因子IL-4、IL-10[12]。细胞因子在胎盘滋养层侵袭和分化、胎盘的血管形成等正常的生理过程发挥着有益的作用。研究表明，在PE孕妇胎盘中TNF-α的表达和分泌都升高[13]，Benyo等[14]证实在模拟PE的低氧条件下，正常的胎盘能产生大量的促炎性细胞因子TNF-α、IFN-γ等，而高水平的TNF-α可诱导滋养层细胞的凋亡，合体滋养层微泡的脱落以及胎盘的功能受损。IL-6[15]可通过激活肾素-血管紧张素系统引起血管收缩、钠排泄减少和高血压。人类子宫内膜的内皮细胞具有吞噬凋亡的滋养细胞碎片和分泌促炎性细胞因子IL-6的能力，这也是PE患者发生炎性反应的一种可能的机制。PE不仅与促炎性细胞因子的分泌增加有关，而且与抗炎性细胞因子IL-10的减少有关。IL-10是IFN-γ和TNF-α的抑制剂，PE胎盘低氧时IL-10分泌不足[16]，而导致了过多的促炎性细胞因子的产生。同时，IL-10具有抗凋亡和抗炎的能力，而凋亡是正常胎盘所需，但过多的凋亡和对凋亡碎片的清除不足可导致巨噬细胞产生促炎性细胞因子增加。此外，也有研究证明在PE出现早期(4周)，胎盘中的血管内皮生长因子(VEGF)表达显著下降，并与疾病的严重程度密切相关[17]。

4 外周血中的细胞因子

研究表明，PE患者外周血促炎性细胞因子的水平显著升高。TNF-α在PE妇女外周血中聚集的现象已被证实，而胎盘并不是外周血中TNF-α增加的惟一因素，外周血中的白细胞对TNF-α的增加也有显著的意义。Szarka等[18]用ELISA比较血压正常的孕妇和PE患者血清中的细胞因子、黏附分子、趋化因子的水平，发现在PE患者血清中Th1/Th2细胞因子的比例、IL-6、TNF-α、趋化因子IL-8、IP-10、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)以及细胞间黏附分子1、血管细胞间黏附分子水平均提高，进一步证实了PE中系统性炎性反应的存在。相反，在PE患者血清中抗炎性细胞因子IL-4、IL-10的水平降低[18]。同时血清中IL-6、TNF-α等细胞因子可作为PE早期诊断和病情监测的指标[19]。

5 细胞因子在PE中的作用机制

在胎盘中，IL-6和TNF-α诱导增强，或过多的凋亡以及滋养层细胞的死亡会诱导内皮的激活，因此，细胞因子参与了PE的早期阶段[20]。

母体广泛的内皮功能障碍是由促炎性细胞因子以及内皮素和凝血酶等其他介质引起，最终导致高血压、蛋白尿、水肿。TNF-α可以有效地影响内皮和血小板的功能，增加凝血及微血管的通透性，内皮细胞的激活，增加组织因子等的产生[21-22]。IL-1引起凝血酶、血小板激活因子、血管细胞黏附分子-1的产生增加，使内皮细胞的通透性增加，凝血系统增加，最终导致炎性反应。IL-8的浓度增加和中性粒细胞的激活有关，IL-6可激活内皮细胞，诱导内皮细胞通透性增加，引起类急性期炎性反应。

在PE患者体内，促炎性细胞因子通过诱导血管介质的产生而引起血管收缩，导致高血压。Hayashi等[23]报道了PE外周血白细胞产生的炎性细胞因子IL-2、IFN-γ和TNF-α的水平与平均血压之间呈正相关，将IL-6或TNF-α慢性灌注到妊娠小鼠体内会引起动脉血压的升高和肾脏血流动力学的改变。TNF-α可以激活胎盘、血管、肾脏组织的内皮系统，IL-6可以激活血管紧张素系统，来调节动脉血压的变化。

6 结 论

细胞因子参与了PE的发生、发展，与PE孕妇的临床症状和胎儿的预后密切相关。PE时，通过测定血清中IL-6、TNF-α等细胞因子的水平，可能对PE疾病的发生及严重程度进行预测。同时，PE患者促炎性细胞因子的升高和抗炎性细胞因子的降低提示，通过调节细胞因子的产生可干预高危妊娠妇女PE的发生和发展，并为临床治疗PE提供新的思路，当然这需要进一步的深入研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.27.042

国家自然科学基金资助项目(31470886)；青年科学基金资助项目(81401224)。

：李银锋(1990-)，硕士，主要从事妇产科学研究工作。△

，E-mail:cqlili@tmmu.edu.cn。

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1671-8348(2015)27-3863-03

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2015-06-15)