2014年中国胃食管反流病专家共识意见

中华医学会消化病学分会

胃食管反流病(GERD)是常见的消化系统疾病，其发病率有逐渐增高的趋势［1］。2006年和2007年我国发布了GERD的诊治指南［2-3］，对指导GERD的临床诊治发挥了重要作用。近年在GERD的临床实践和研究中，国内外学者针对本领域的热点问题，如难治性GERD、质子泵抑制剂(PPI)与抗血小板药物的相互作用等进行了相应的临床研究，并获取了有重要参考价值的数据。因此，有必要根据最新的研究进展对GERD的诊治指南进行更新。

本次共识意见的制订由中华医学会消化病学分会组织我国本领域的有关专家组成共识意见专家委员会，并采用国际通用的Delphi程序。首先由工作小组搜索 Medline、Embase、Cochrane和万方中文期刊数据库等，制订共识意见的草案，随后由专家委员会进行多轮讨论并投票，直至达成共识。

投票意见的推荐等级分为6级:A+为非常同意，A为同意但有少许保留意见，A-为同意但有较多保留意见，D-为不同意但有较多保留意见，D为不同意但有少许保留意见，D+为完全不同意。相应证据等级分为4级:高质量为进一步研究也不可能改变该疗效评估结果的可信度;中等质量为进一步研究很可能影响该疗效评估结果的可信度，且可能改变该评估结果;低质量为进一步研究极有可能影响该疗效评估结果的可信度，且该评估结果很可能改变;极低质量为任何疗效评估结果均很不确定。

本次共识意见共分为症状、诊断、治疗、难治性GERD、GERD的合并症和食管外症状六大部分共30项。以下对各部分的共识意见进行分项阐述。

一、症状

1.烧心和反流是GERD最常见的典型症状(推荐级别A+占93.33%，A占6.67%;证据等级为高质量)。

根据我国2006年GERD共识意见，烧心定义为胸骨后烧灼感，反流指胃内容物向咽部或口腔方向流动的感觉。尽管这一观点已得到广泛认可，且在2006年我国共识和全球共识中均明确指出，烧心和反流是 GERD 最常见的典型症状［2，4］，但由于诊断GERD缺乏金标准，因此目前尚无在人群中应用的客观反流证据，如pH监测和内镜检查等评价烧心和反流的敏感性和特异性等。系统性回顾［5］提示，烧心和反流诊断食管炎的敏感性为30% ～76%，特异性为62%～76%。大样本的回顾性分析、队列研究或临床随机研究［6-9］发现，烧心和反流是存在病理性食管酸暴露患者中最常见的症状。

研究显示，我国人群中具有典型反流症状者的比例较西方人群明显降低，除人种、饮食差异外，其原因还包括语言表达的差异。中文并无“烧心”一词，我国患者对反流的理解与西方亦存在差异。

2.胸痛、上腹痛、上腹部烧灼感、嗳气等为GERD的不典型症状(推荐级别 A+占46.67%，A占40.00%，A-占13.33%;证据等级为中等质量)。

部分GERD患者并无烧心和反流的症状，可表现为胸痛、上腹痛、上腹部烧灼感、嗳气等不典型的症状。Eggleston等［8］在1392例 GERD患者中发现，除烧心和反流外，尚可表现为腹胀、上腹痛、早饱、胸痛等。Gerson等［10］系统性回顾分析了8项GERD的流行病学研究，共纳入了30384例研究对象，其中GERD的发病率为20% ～40%，这些GERD患者中上腹痛、餐后饱胀感、早饱、恶心等消化不良症状占21%～63%;而且部分合并消化不良症状的患者应用PPI后症状可获得缓解。我国南方地区的一项研究［11］显示，不伴有烧心和反流症状的功能性消化不良患者中，约1/3存在异常食管酸暴露，其中在上腹部烧灼感患者中的比例最高，且PPI治疗有效。我国GERD的流行病学调查［12］显示，GERD患者胸痛和上腹痛的比例分别为37.6%和35.5%。西班牙一项大型调查［13］纳入了2500例研究对象，发现GERD患者中不典型症状常见，包括胸痛、吞咽困难、消化不良、嗳气和癔球症。

3.胸痛患者需先排除心脏因素后才能行胃食管反流评估(推荐级别 A+占 73.33%，A占13.33%，A-占13.33%;证据等级为中等质量)。

胸痛为反流的不典型症状。2006年蒙特利尔共识意见［4］提出，胃食管反流可引起类似于缺血性胸痛的表现，并不伴典型的烧心和反流症状。因此，行胃食管反流评估(包括食管反流监测和PPI试验)前需先排除心脏因素。澳大利亚的一项人群研究［14］显示胸痛的发病率约为15%。其他西方的研究［15-16］则显示非心源性胸痛在人群中的比例可达25%。我国香港地区的人群调查［17］发现胸痛的发病率为20.6%，其中约51.0%为非心源性胸痛。一项meta分析［18］纳入了24849例受试者，非心源性胸痛的发病率约为13%，且与性别和年龄无关。非心源性胸痛以胃食管反流为最常见的病因，其他食管动力障碍性疾病如胡桃夹食管亦是可能的病因。

4.GERD可伴随食管外症状，包括咳嗽、咽喉症状、哮喘和牙蚀症等(推荐级别A+占29.41%，A占64.71%，A-占5.88%;证据等级为中等质量)。

2006年蒙特利尔共识意见［4］中，GERD亚型之一为伴随食管外综合征，包括咳嗽、喉炎、哮喘和牙蚀症等。该共识意见提出，尽管以上症状已确认与GERD存在关联，但这些症状的发生为多因素作用的结果，GERD并不一定是惟一的因素。Havemann等［19］系统性回顾分析了28项GERD与哮喘关系的研究，发现GERD和食管pH监测异常在哮喘患者中的比例分别为59%和51%;另有队列研究［20-21］提示哮喘与反流相关。Irwin等［22］的队列研究显示反流可能是21%～41%的慢性非特异性咳嗽患者的病因。部分病因不明的咳嗽与反流相关［23-24］。而一项在退伍军人中进行的病例对照研究［25］显示，在合并食管炎或食管狭窄的患者中，喉炎的患病风险明显增加。有meta分析［26］提示PPI对可疑反流相关性喉炎有一定疗效。对食管外症状患者如何行反流相关评估参见食管外症状部分。

二、诊断

1.PPI试验简便、有效，可作为GERD的初步诊断方法(推荐级别A+占64.71%，A占11.76%，A-占23.53%;证据等级为高质量)。

我国2006年GERD共识意见［2］已提出PPI试验方便、可行，对拟诊患者或疑有反流相关食管外症状的患者，尤其是上消化道内镜检查阴性时，可采用诊断性治疗。Numans等［27］的meta分析纳入了13项较高质量的关于PPI试验的研究，发现PPI试验的敏感性较高，可达78%，但特异性略低。许国铭等［28］的研究亦显示PPI试验敏感性(88.1%)较高，但特异性偏低。尽管如此，PPI试验可操作性强，在临床实践中具有较高的意义。

2.食管反流监测是GERD的有效检查方法，未使用PPI者可选择单纯pH监测，若正在使用PPI者则需加阻抗监测以检测非酸反流(推荐级别A+占58.82%，A占41.18%;证据等级为中等质量)。

食管反流监测为诊断GERD提供了客观证据，包括食管pH监测、食管阻抗-pH监测和无线胶囊监测。美国胃肠病学会提出食管反流监测诊断反流性食管炎的敏感性和特异性可分别达77% ～100%和85% ～100%［29］;在内镜检查阴性者中的敏感性和特异性略低。食管阻抗-pH监测可提高单纯pH监测的敏感性，可达90%［30］;且有利于甄别功能性烧心［31-32］。Zhou等［33］的研究发现食管阻抗-pH 监测可使GERD的诊断准确率提高约20%。无线胶囊监测可使监测延长至48 h甚至96 h［34］。由于食管阻抗-pH监测可监测包括弱酸和弱碱反流在内的所有非酸反流，因此建议在未使用PPI的患者中行单纯pH监测以明确GERD的诊断并指导治疗［35］。若患者正在使用PPI，则需行食管阻抗-pH监测以评估症状难以控制的原因［36-38］。Meta分析［39］提示服用PPI后行反流监测，弱酸反流是最常见的反流形式，为PPI疗效欠佳的重要原因。

3.对于具有反流症状的初诊患者建议行内镜检查，内镜检查正常者不推荐行常规食管活组织检查(推荐级别A+占37.50%，A占56.25%，A-占6.25%;证据等级为中等质量)。

对于具有反流症状的初诊患者，美国胃肠病学会建议首先行PPI试验，仅在疗效欠佳时才行内镜检查［40］。2006 年我国 GERD 共识意见［2］提出，基于我国是胃癌和食管癌的高发国家，且胃镜检查已广泛开展，检查成本低，因此建议对拟诊患者先行内镜检查。我国广州地区的一项研究［41］在469例以典型反流症状为主诉而行内镜检查的患者中发现了4例无报警症状的肿瘤患者(1例食管癌，3例胃癌)。因此，本次共识意见再次提出对具有反流症状的初诊患者建议行内镜检查。欧美国家医疗机构通常在具有反流症状的患者行内镜检查时，常规行食管下段活组织检查以排除嗜酸性食管炎。然而，由于食管黏膜正常者的活组织检查异常率低［42］，部分嗜酸性细胞增高者可见于GERD且PPI治疗有效者，同时GERD的组织学异常如基底细胞增生等的敏感性低［33，43］，因此并不推荐在内镜检查无食管黏膜损伤的患者中常规行活组织检查。同时成本-效益分析提示，仅当嗜酸性食管炎的发病率＞8%时，内镜检查中常规行活组织检查筛查嗜酸性食管炎才符合成本-效益原则［44］。

4.不推荐食管钡剂造影作为GERD的诊断方法(推荐级别A+占68.75%，A占18.75%，A-占12.50%;证据等级为中等质量)。

2006年我国GERD共识意见提出，传统的食管钡餐检查将胃食管影像学和动力学结合起来，可显示有无黏膜病变、狭窄、食管裂孔疝等，并可显示有无钡剂从胃反流至食管，因此对诊断有互补的作用［2］，但其敏感性较低［45-46］。如患者不存在吞咽困难等症状，不推荐行食管钡剂造影［47］。

5.食管测压可了解食管动力状态，用于术前评估，但不能作为GERD的诊断手段(推荐级别A+占60.00%，A占33.33%，A-占6.67%;证据等级为中等质量)。

由于下食管括约肌压力低下以及食管蠕动障碍等动力学异常并非GERD的特异性表现，因此食管测压诊断GERD的价值有限。但通过食管测压可对下食管括约肌进行定位，有利于置放食管反流监测导管;而且在行抗反流手术前可排除其他食管动力障碍性疾病，如贲门失弛缓症、硬皮病引起的严重食管动力低下等［48-49］。因此，食管测压在临床上有利于评估食管功能。

三、治疗

1.生活方式的改变，如减肥、抬高床头、戒烟等对GERD可能有效(推荐级别A+占43.75%，A占56.25%;证据等级为中等质量)。

改变生活方式是GERD治疗的一部分，目前临床常用的改善生活方式的建议包括减轻体质量、抬高床头、戒烟/戒酒、避免睡前进食、避免食用可能诱发反流症状的食物，如咖啡、巧克力、辛辣或酸性食物、高脂饮食。

2006年 Kaltenbach等［50］系统性回顾了 1975-2004年的16项相关研究，发现吸烟、饮酒、巧克力和高脂饮食会降低下食管括约肌压力，但仅减轻体质量和抬高床头可改善pH监测结果和反流症状，无证据表明戒烟/戒酒或其他饮食习惯的改变对改善反流症状有帮助。

一项meta分析［51］纳入了1950-2011年的21篇文献，发现体质量增加与反流症状有明确关系(OR=1.89，95%CI:1.70～2.09)。多项大样本队列研究［52-54］显示，减轻体质量可改善GERD症状。

两项随机对照研究［55-56］显示，抬高床头可改善pH监测结果和反流症状。但另一项随机对照研究［57］显示，抬高床头组与平卧组在症状积分和抗酸药物使用上无明显差异。近期一项自身前后对照研究［58］显示，抬高床头后，卧位反流时间、酸清除时间、长反流次数、症状积分均明显改善，睡眠质量提高。

2012年的一项随机对照研究［59］显示，腹式呼吸可减少pH＜4的时间，改善生活质量评分，并减少按需使用PPI的剂量。近期一项大样本队列研究［60］显示，在有严重反流症状且体质指数(BMI)正常的患者中，戒烟可改善反流症状。

2.PPI是治疗GERD的首选药物，单剂量PPI治疗无效可改用双倍剂量，一种PPI无效可尝试换用另一种 PPI(推荐级别 A+占 56.25%，A占43.75%;证据等级为中等质量)。

多项 meta分析［61-63］显示，PPI对食管炎愈合率、愈合速度和反流症状的缓解率均优于H2受体拮抗剂，是治疗GERD的首选药物。70% ～80%的反流性食管炎患者和60%的非糜烂性反流病(NERD)患者经8周PPI治疗后可获得完全缓解［64-65］。

对于单剂量PPI治疗未完全缓解的患者，有两项随机对照研究［66-67］分别纳入了96和282例患者，换用另一种PPI治疗或将原有PPI剂量加倍，发现两种方法均可改善症状，无明显差异。使用双倍剂量PPI时，应分两次分别在早餐前和晚餐前服用。研究［68］显示，这样的给药方式与早餐前服用双倍剂量PPI相比，可更好地控制胃内pH值。

3.PPI疗程应至少8周(推荐级别 A+占62.50%，A占31.25%，A-占6.25%;证据等级为中等质量)。

根据目前的研究结果建议，为了达到更理想的症状控制和食管炎愈合状态，PPI治疗的疗程至少应为8周。2006年一项meta分析［69］纳入了1995-2005年的10项随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，共纳入15316例患者，比较了埃索美拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑治疗反流性食管炎的效果，所纳入的研究均显示无论使用何种PPI，治疗8周的食管炎愈合率(77.5% ～94.1%)高于治疗4周(47.5% ～81.7%)。

4.对于合并食管裂孔疝的GERD患者以及重度食管炎(LA-C和LA-D级)患者，PPI剂量通常应加倍(推荐级别A+占25.00%，A占43.75%，A-占25.00%，D-占6.25%;证据等级为低质量)。

食管裂孔疝是PPI治疗失败的危险因素之一。2011年一项研究［70］纳入了254例GERD患者，比较PPI单倍剂量有效、PPI双倍剂量有效和PPI双倍剂量无效患者临床特征的差异，结果显示3组食管裂孔疝的发生率分别为33.3%、51.3%和51.8%，差异有统计学意义(P=0.017)。另一项研究［71］纳入了50例GERD患者，给予兰索拉唑30 mg(1次/d)治疗3～4周后，复查pH监测，结果异常的患者加量至30 mg(2次/d)继续治疗20～30 d，结果显示30 mg(1次/d)有效者与30 mg(2次/d)有效者的主要差异为食管裂孔疝的发生率(28%对100%)。Peng等［72］的研究纳入了76例GERD患者，其中13例合并食管裂孔疝，予40 mg(1次/d)埃索美拉唑治疗后，复查pH监测，如异常将埃索美拉唑加量至40 mg(2次/d)，继续治疗4周。结果显示埃索美拉唑40 mg(1次/d)治疗后，53.2%的存在食管裂孔疝者和90.5%的无食管裂孔疝者pH监测正常。使用埃索美拉唑40 mg(2次/d)治疗后，所有患者pH监测结果均恢复正常。上述研究提示，食管裂孔疝是GERD患者单倍剂量PPI治疗失败的主要危险因素之一，使用双倍剂量PPI可能有效，但这一结果仍需大样本随机对照研究来验证。

5.对PPI治疗有效但需长期服药的患者，抗反流手术是另一种治疗选择(推荐级别 A+占25.00%，A占68.75%，A-占6.25%;证据等级为中等质量)。

对于PPI治疗有效但需长期服药的患者，可考虑外科治疗。目前最常用的抗反流手术术式是腹腔镜胃底折叠术。2010年一项meta分析［73］纳入了1966-2009年的4项比较外科治疗与药物治疗疗效的RCT，共计1232例患者，结果显示随访3个月和1年时，外科治疗组的健康相关生活质量评分和反流相关生活质量评分均优于药物治疗组。在这4项研究中，术后并发症的发生率为0.9% ～14.0%，包括腹胀(7/51，14.0%)、食管狭窄(1/111，0.9%)和呼吸道感染(2/109，1.8%)。其中3项研究的手术率为0～3.7%。所有4项研究均未出现手术相关的死亡。

关于抗反流手术的长期疗效，4项 RCT［74-77］进行了长期随访，分别纳入298例(随访7年)、310例(随访12年时124例)、554例(随访 5年时372例)、810例(随访5年)反流性食管炎患者，结果均显示外科治疗组疗效优于药物治疗组。

综上所述，抗反流手术是一种安全、有效的方法，可作为PPI治疗有效但需长期服药患者的另一种治疗选择。

6.内镜治疗GERD的长期有效性有待进一步证实(推荐级别A+占58.82%，A占35.29%，A-占5.88%;证据等级为中等质量)。

目前GERD内镜下治疗手段主要分为射频治疗、注射或植入技术和内镜腔内胃食管成形术。其中射频治疗和经口不切开胃底折叠术(transoral incisionless fundoplication，TIF)是近年研究的热点。

关于射频治疗目前已有4项RCT，其中3项以假手术组为对照，随访3～6个月，结果显示手术组症状改善和生活质量评分均优于假手术组［78-80］。另一项RCT［81］比较了射频治疗与PPI的疗效，发现射频治疗可减少PPI用量。但上述研究均缺乏长期随访的结果。此外，大部分患者术后虽然症状改善，但仍有反流症状，术后仍需使用PPI，而pH监测参数和食管炎愈合率等客观指标改善不明显。因此，射频治疗的长期有效性仍需进一步研究证实。

TIF是近年新兴的内镜下抗反流手术，近期一项随机多中心交叉对照研究［82］纳入了63例GERD患者，结果显示术后6个月手术组症状缓解率和食管炎愈合率均优于高剂量PPI组。但其长期疗效仍需进一步研究证实。

7.西方国家已有证据显示长期使用PPI可增加难辨梭状芽孢杆菌感染的风险，我国尚无相关研究(推荐级别A+占35.29%，A占58.82%，A-占5.88%;证据等级为中等质量)。

长期应用PPI通过提高胃内pH值，可能促进肠道菌群增生，从而增加难辨梭状芽孢杆菌的感染率。一项纳入27项研究的meta分析［83］显示，23项(18项为病例对照研究，5项为队列研究)发现长期应用PPI会增加难辨梭状芽孢杆菌感染的发生率，调整后的RR为1.2～5.0。一项meta分析［84］纳入了23项研究，其中19项(4项队列研究和15项病例对照研究)显示长期应用PPI可能增加难辨梭状芽孢杆菌的感染率，调整后的RR为1.1～4.5。而另一项meta分析［85］纳入了41项研究，其中39项显示长期应用PPI与难辨梭状芽孢杆菌感染的发生和复发有关，调整后的RR为1.1～3.8。目前国内尚缺乏长期应用PPI与难辨梭状芽孢杆菌感染关系的研究。总之，现有的证据证实长期应用PPI可增加难辨梭状芽孢杆菌感染的发生率，但文献多为病例对照研究，而非RCT，因此证据质量较低。

8.PPI与抗血小板药物联用对心血管事件发生率的影响有争议，西方国家早期研究认为两者合用会增加心血管事件的发生率，近期前瞻性对照研究认为无影响，我国尚无高质量的研究(推荐级别A+占17.65%，A占41.18%，A-占41.18%;证据等级为中等质量)。

抗血小板药物氯吡格雷通过肝脏细胞色素P450同工酶CYP2C19代谢，而部分PPI也通过该同工酶代谢。早期有研究发现，部分PPI可能与氯吡格雷竞争CYP2C19酶，降低氯吡格雷的抗血小板活性作用，从而增加心血管不良事件的发生［86］。随后回顾性研究显示出矛盾的结果，一部分研究显示PPI与抗血小板药物联用增加心血管事件的发生，而另一些研究则显示两者联用不会增加心血管事件。2项随机对照研究［87-88］(分别纳入13608例和4444例患者)显示，PPI与抗血小板药物联用者的严重心血管事件如心肌梗死、心源性猝死等的发生率并未增加。国内一项纳入402例患者的病例对照研究［89］显示，双抗联合PPI不会增加心血管事件的发生。最近一项纳入26项研究的meta分析［90］(包括2项随机对照研究，24项回顾性研究)中，2项随机对照研究和17项回顾性研究结果显示PPI与氯吡格雷联用并不增加心血管事件的发生，7项回顾性研究显示PPI与氯吡格雷联用可能增加心血管事件的发生。总之，结合现有的证据，2013年美国GERD指南认为:高质量研究和多数中等质量的研究均显示PPI与氯吡格雷联用不增加心血管事件的发生。我国尚缺乏高质量的临床研究［89］。

9.维持治疗方法包括按需治疗和长期治疗。NERD和轻度食管炎(LA-A和LA-B级)患者可采用按需治疗。PPI为首选药物，抗酸剂亦是可选药物(推荐级别A+占68.75%，A占31.25%;证据等级为中等质量)。

现有研究证实，NERD以及无严重并发症的GERD患者通过按需或间歇治疗能很好地控制症状。一项纳入424例NERD患者的多中心RCT［91］显示，奥美拉唑20 mg按需治疗能缓解83%的患者的烧心症状，安慰剂组抗酸剂使用频率高，提示抗酸药物能缓解症状，提高生活质量。而另一项纳入142例GERD患者的研究［92］发现，给予30 mg(每天1次)右旋兰索拉唑维持6周，能很好地控制88%的GERD患者的烧心症状。梯度递减治疗能持续维持疗效，H2受体拮抗剂对轻度GERD有一定疗效［93］。国内一项纳入148例患者(包括NERD、反流性食管炎和Barrett食管)的3年前瞻性随访研究［94］发现，减量和按需维持治疗均是GERD患者长期治疗的有效策略，可促使患者生活质量的持续改善和黏膜愈合，且按需治疗依从性更高。纳入17项研究(5项为NERD，4项为NERD+反流性食管炎，2项为GERD，其余4项评价资料不全)的系统性回顾［95］显示，PPI按需治疗能长期有效治疗NERD和轻度食管炎患者，但不适用于重度食管炎患者。最近一项对NERD和轻度食管炎患者行PPI按需治疗疗效的meta分析［96］(6项为按需治疗与安慰剂对照，2项为按需治疗与持续维持治疗对照)显示，按需治疗组不愿继续试验的患者占12.1%，明显低于安慰剂组的39.6%，与持续维持治疗组亦有明显差异(RR=0.52)，说明轻度GERD患者采取按需治疗的疗效优于安慰剂治疗和持续维持治疗。总之，目前研究显示NERD和轻度食管炎患者可采用按需治疗和间歇治疗。PPI为首选药物，抗酸剂是可选药物，但上述研究样本量均较小，随机对照研究亦较少。

10.PPI停药后症状复发、重度食管炎(LA-C和LA-D级)患者通常需要PPI长期维持治疗(关于Barrett食管的治疗，请参考相关共识意见)(推荐级别A+占68.75%，A占31.25%;证据等级为中等质量)。

现有研究显示，停用PPI治疗后仍存在症状的GERD患者，以及重度食管炎和Barrett食管患者需接受PPI长期维持治疗。纳入166例GERD患者的3年前瞻性随访研究［97］发现，2/3的患者停药后症状易复发或加重，内镜随访发现原有的糜烂会再次出现，症状复发的患者需PPI维持治疗。另一项纳入175例重度食管炎患者的1年前瞻性随访、多中心、随机研究［98］发现，停用PPI后几乎所有患者的症状均会复发，而PPI维持治疗能很好地控制症状，80%的患者内镜下糜烂表现亦得到持续改善。纳入539例不同程度食管炎患者的前瞻性随机研究［99］发现，停药后重度食管炎患者更易复发，维持治疗6个月后，约81%的患者仍维持食管黏膜的愈合状态，而按需治疗组仅为58%，说明维持治疗在重度食管炎患者中能更好地维持食管黏膜愈合。最近日本一项前瞻性、随机研究［100］比较了PPI长期维持治疗与按需治疗在反流性食管炎中的作用，发现长期维持治疗反流性食管炎患者的8周症状缓解率为76.3%，明显高于按需治疗的51.3%;进一步观察24周发现，长期维持治疗的反流性食管炎患者黏膜愈合率(85.0%)明显高于按需治疗(44.4%)。但目前国内尚缺乏PPI停药后症状复发、重度食管炎患者的长期维持治疗相关资料。总之，现有的研究证实PPI停药后症状复发、重度食管炎患者需PPI长期维持治疗。

四、难治性GERD

1.难治性GERD尚无统一的定义，可认为采用双倍剂量PPI治疗8～12周后烧心和(或)反流等症状无明显改善(推荐级别 A+占29.41%，A占47.06%，A-占23.53%;证据等级为高质量)。

难治性GERD表现为GERD症状对PPI治疗反应不佳。约40%的GERD患者对每日1次标准剂量PPI治疗部分或完全缺乏反应。这些症状直接影响患者的生活质量［101］。难治性GERD尚无统一定义［40］。部分研究将采用每日1次标准剂量PPI治疗后仍存在GERD症状称为难治性GERD;也有研究认为，每天2次PPI治疗4～8周无效者可称为难治性 GERD［102］;还有学者认为，PPI难治性 GERD是指双倍剂量PPI至少治疗12周，烧心和(或)反流症状仍无改善［103］。目前我国共识推荐的GERD疗程至少为8周，经专家组投票表决，考虑可将难治性GERD定义为:采用双倍剂量PPI治疗8～12周后，烧心和(或)反流等症状无明显改善。

2.PPI治疗无效的原因众多，首先需检查患者的依从性，优化 PPI的使用(推荐级别 A+占41.18%，A占47.06%，A-占11.76%;证据等级为中等质量)。

事实上，引起难治性GERD的病因很多，主要包括:①持续酸反流(不正确的用药时间，患者的用药依从性差，病理性酸反流，PPI快代谢，高分泌状态，解剖异常如巨大食管裂孔疝等);②持续胃或十二指肠非酸反流;③食管黏膜完整性持续被破坏;④对酸、弱酸和(或)气体反流的食管高敏感性。在GERD治疗中，PPI治疗依从性差的患者并不少见，因此，对所有PPI治疗失败的患者在进一步检查前均应行依从性评价。当PPI治疗效果不佳时，换用另一种PPI似乎是较为可行的方法。有研究［104］表明，当其他PPI治疗失败且GERD症状仍持续时，换用埃索美拉唑仍然有效。两项随机研究［66-67］发现，兰索拉唑30 mg(每日1次)治疗失败时，换用奥美拉唑40 mg(每日1次)或埃索美拉唑40 mg(每日1次)与兰索拉唑30 mg(每日2次)疗效相当。

3.难治性GERD患者需采用食管阻抗-pH监测和内镜检查等进行评估(推荐级别 A+占35.29%，A占 47.06%，A-占 11.76%，D-占5.88%;证据等级为中等质量)。

对难治性GERD行内镜检查可排除其他食管和胃疾病。大部分难治性GERD患者内镜检查无阳性发现，因为多数患者可能是NERD或之前存在的黏膜损伤已被PPI治愈。仅6.7%的难治性烧心患者应用每日1次PPI治疗后仍检出反流性食管炎［105］。食管pH监测是评估难治性GERD的另一重要手段。PPI停药后或用药时均可行pH监测。PPI停药后食管pH监测显示26.3% ～72.0%的难治性GERD患者存在异常酸暴露［106］。由于食管阻抗-pH监测可监测到所有的反流事件包括酸、弱酸和气体反流等，因此应用价值更高。难治性GERD患者PPI停药后食管阻抗-pH监测发现32% ～66%的患者存在阳性症状相关性［35］。PPI停药后食管pH监测有助于鉴别功能性烧心与NERD。24 h食管阻抗-pH监测研究［32］提示，21% ～40%的难治性GERD患者存在功能性烧心。对难治性GERD患者采用PPI时行食管pH监测，有助于判断治疗效果。有研究［107-108］提示，每日2次应用PPI时行24 h食管阻抗-pH监测发现，50% ～60%的患者无反流相关症状，30% ～40%的患者的症状与非酸反流相关，约10%的患者有酸反流相关症状。

4.若反流监测提示难治性GERD患者仍存在与症状相关的酸反流，可在权衡利弊后行外科手术治疗或加用抗一过性下食管括约肌松弛(transient lower esophageal sphincter relaxation，tLESR)治疗(推荐级别 A+占5.88%，A占47.06%，A-占29.41%，D-占17.65%;证据等级为低质量)。

PPI治疗失败是抗反流手术的适应证之一。抗反流手术能减少反流次数和控制反流症状。腹腔镜下胃底折叠术是常用术式。有研究表明腹腔镜下胃底折叠术能有效改善酸和弱酸反流，术后有较高的症状缓解率［109］。因此，存在食管酸暴露异常的患者一般手术效果好。通常认为难治性GERD的抗反流手术治疗效果不如PPI治疗有效的患者，但有小样本研究［110］发现，难治性GERD抗反流手术后随访3年，其症状缓解率和停药后食管阻抗-pH监测结果仍较为理想。目前尚无高质量的对照试验评价抗反流手术的治疗效果。由于抗反流手术存在一定的并发症，且与外科医师的经验密切相关［111］，因此选择需慎重。巴氯芬是目前惟一可用于减少tLESR，从而改善GERD症状的药物，但因其耐受性差而应用受限。小样本研究［112］发现，巴氯芬还可减轻难治性反流诱发的慢性咳嗽症状。

5.不建议对非酸反流者行手术治疗(推荐级别A+占17.65%，A占47.06%，A–占35.29%;证据等级为低质量)。

腹腔镜下胃底折叠术能改善酸和弱酸反流，术后有较高的症状缓解率。小样本研究［113］发现弱碱反流在术后反而有所增加。存在异常酸暴露(PPI停药后)的难治性GERD无论症状是否与反流相关，其术后5年的结果相似［114］。相反，在食管酸暴露正常(PPI停药后)的难治性GERD患者中，症状与反流相关者的术后效果较好［107］。但目前相关研究均为非对照试验。

五、伴随合并症的处理

1.反流性食管炎患者，尤其是重度食管炎(LAC和LA-D级)患者治疗后建议行定期随访(推荐级别A+占70.59%;A占29.41%;证据等级为中等质量)。

反流性食管炎约占GERD的30%～40%。近年来，特别是治疗方面的研究多采用洛杉矶分级:LA-A、LA-B、LA-C 和 LA-D 级。一项 meta分析［61］显示，PPI(奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑)治疗8周后，83.6%的患者食管炎愈合，症状改善率为77.4%。目前认为反流性食管炎的严重程度是判断预后的重要指标。研究发现，轻度食管炎(LA-A、LA-B级)患者通常治疗4周即可治愈，而重度食管炎患者通常需8周，甚至更长时间，且愈合率低。Vakil等［115］和 Johnson 等［116］的研究显示，与轻度食管炎患者相比，重度食管炎患者在初始治疗成功后更易复发。一项对172例食管炎患者进行的研究［117］发现，初始未发现Barrett食管的患者，在PPI治疗(平均11周)后Barrett食管的检出率为12%。此外，虽然证据有限，但研究发现食管炎的存在可影响对Barrett食管的判断，特别是重度食管炎更为明显［118］。因此，重度食管炎患者复查内镜的目的一方面是判断食管炎是否愈合，另一方面是除外Barrett食管［119-121］。

2.Barrett食管患者建议定期行内镜复查(推荐级别A+占58.82%，A占35.29%，D-占5.88%;证据等级为中等质量)。

因缺乏随机对照研究，Barrett食管的内镜随访尚存争议。多项回顾性研究显示，内镜随访显著优于依据症状随访［122］。以美国加利福尼亚社区人群为研究对象的调查［78］发现，早期发现癌变可明显改善预后。现有证据表明，Barrett食管有发展为食管腺癌的危险性，随访有助于早期发现异型增生和早期癌，提高生存率，推荐定期随访。一项针对Barrett食管的队列研究［123］认为，在初次内镜检查未发现异型增生的Barrett食管患者中，约50%会发展为高级别上皮内瘤变或早期食管癌。此外，即使是反流症状经PPI治疗控制的GERD患者亦需内镜随访，因为食管炎可干扰内镜下Barrett食管的发现，炎症反应还会影响病理检查对细胞异型性的判断。内镜和病理活组织检查监测Barrett食管是目前惟一证据相对充足的随访方法［124］。对Barrett食管患者进行内镜随访的时间间隔和方法可参照我国有关Barrett食管的诊治共识［125］。

3.合并食管狭窄的患者经扩张后需PPI维持治疗，以改善吞咽困难的症状和减少再次扩张的需要，但国内暂无相关研究报道(推荐级别 A+占41.18%，A占41.18%，A–占17.65%;证据等级为中等质量)。

食管慢性溃疡性炎性反应改变可导致瘢痕形成和食管狭窄，临床上尤以食管下段多见。随着PPI的广泛应用，GERD相关食管狭窄的发生率明显降低。GERD相关食管狭窄的主要治疗方法为气囊扩张，但术后复发率较高。Sgouros等［126］依据食管测压、pH监测等结果，予食管狭窄扩张术后有明确GERD的患者长期口服奥美拉唑，其余患者则随机分为两组，A组口服奥美拉唑，B组口服安慰剂;结果发现有明确GERD的患者口服PPI后无一例复发，与B组相比，A组复发率显著下降，表明口服PPI可降低食管狭窄扩张术后的复发率。一项基于英国全科研究数据库的研究［127］发现，从1994-2000年，食管狭窄的发病率逐年下降，与PPI逐步广泛用于治疗GERD的情况相一致。此外，亦有多项研究［126-130］表明，食管狭窄患者在扩张治疗后辅以口服PPI，可降低再次扩张或手术的概率。

六、食管外症状

1.GERD可能为哮喘、慢性咳嗽和喉炎的原因，在确诊反流相关前需先排除非反流因素。对不明原因的哮喘、慢性咳嗽和喉炎患者，若有典型的反流症状，可行PPI试验(推荐级别A+占23.53%，A占70.59%，A-占5.88%;证据等级为低质量)。

PPI试验治疗GERD食管外症状的疗效差异较大。高峰等［131］对30例伴有烧心、反食、反酸症状的慢性咽喉炎迁延不愈患者行PPI试验治疗6周，随访半年，结果症状消失或明显改善25例，症状无改善者5例，有效率为83.33%。另外两项随机对照研究提示，PPI试验治疗可有效改善GERD相关哮喘症状。然而，一项共纳入11项试验的meta分析［132］认为，尚无足够证据推荐PPI试验治疗哮喘。一项关于慢性咳嗽的meta分析［133］共纳入5项安慰剂对照研究，结果未能提供足够证据支持PPI治疗。与上述结果类似的是，两项随机对照研究［134-135］结果显示，PPI治疗慢性咳嗽并不优于安慰剂。非酸反流在GERD中的作用日益被重视。有研究［136］发现，伴有GERD典型症状(烧心和反流)的食管外症状患者在行PPI标准治疗后，仍有10% ～40%存在持续性非酸反流。目前PPI试验尚存争议，对非酸反流无效，各研究结果也不尽相同，有观点认为不适合作为“诊断”方法。pH监测的敏感性、电极放置位置、结果解释均存有争议。但由于尚缺乏其他更好的替代方法，且PPI试验简便、无创，因此仍广泛应用于 GERD 的诊断［26，28，137-139］。

2.对PPI治疗无效的食管外症状患者，需进一步评估以寻找相关原因(推荐级别A+占58.82%，A占29.41%，A–占11.76%;证据等级为中等质量)。

慢性喉炎为喉部的持续炎性反应，常见的病因为外源性刺激，如吸烟、饮酒，亦可为内源性刺激，如哮喘和GERD。据报道，约50% ～60%的慢性喉炎和难治性咽喉痛与GERD相关。但GERD相关的咽喉部症状，如声音嘶哑，发声困难、喉痉挛等，并无特异性;鼻后滴注和环境刺激，如暴露于某些过敏原或其他刺激物，亦可导致上述症状。PPI治疗无效的患者应进一步检查，以排除食管裂孔疝等。此外，可由相应专科评估，判断有无其他疾病，如咽喉部或肺脏疾病等［140-142］。

3.对于PPI治疗无效的食管外症状患者，不建议行外科手术治疗(推荐级别A+占47.06%，A占41.18%，A–占11.76%;证据等级为低质量)。

国际循证医学协作组织Cochrane的一项研究表明，有典型GERD症状的患者中约90%行外科手术后症状明显改善。但GERD相关食管外症状的外科手术疗效尚未明了，有研究发现PPI治疗无效的慢性咽部症状患者并不能从Nissen折叠术中获益。多项研究提示，有典型GERD症状者的外科抗反流手术效果明显优于无典型症状者。同时具有典型GERD症状(反流、烧心)的食管外症状患者，对PPI治疗有效，行pH阻抗监测提示中度异常酸暴露，且异常酸暴露与反流明显相关，上述指标有望作为判断术后疗效好的预测指标［73，143-145］。

起草小组成员(按姓氏汉语拼音排序):陈旻湖，侯晓华，肖英莲，杨云生，袁耀宗，周丽雅，邹多武

专家组成员(按姓氏汉语拼音排序):陈旻湖，房殿春，房静远，方秀才，侯晓华，姜泊，柯美云，李岩，李延青，林琳，刘诗，吕宾，彭丽华，唐承薇，王邦茂，吴开春，肖英莲，杨云生，袁耀宗，张军，张澍田，周丽雅，邹多武

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