肠道菌群生态失衡与肠易激综合征

池肇春

中国海洋大学药学院附属医院 青岛市市立医院消化内科(266071)

肠道菌群参与宿主的营养吸收、生长发育、能量代谢、防御等多种生理过程，正常肠道菌群通过其生物拮抗作用和免疫调节功能构成宿主的生物防线，其失衡可能与肠内、肠外多种疾病的发生、发展有关［1］。早在20世纪80年代即已提出肠道菌群生态失衡可能与肠易激综合征(IBS)的发生有关，近年来越来越多的证据表明，肠道菌群生态失衡是IBS发病的重要原因之一，表现为乳酸菌、双歧杆菌、产丁酸盐类细菌比率降低，梭状杆菌、链球菌、克雷白杆菌、产7α脱羟酶类细菌比率增高，引起肠黏膜屏障功能障碍和免疫异常，与其他因素如精神心理因素、内脏高敏感等共同作用，引发IBS症状。本文就肠道菌群生态失衡与IBS的关系以及相关治疗进展作一综述。

一、肠道菌群生态失衡与IBS症状

IBS时，肠道微生态系统处于有害菌增加、有益菌减少的失衡状态，双歧杆菌数量明显减少且定植力降低。肠道菌群生态失衡导致肠屏障功能完整性丧失，引起腹痛、腹部不适、肠鸣等症状［2］。确定有无肠屏障功能障碍非常重要，可提示疾病严重程度，并为治疗提供依据。孔令尚等［3］报道24 h尿肠脂肪酸结合蛋白(IFABP)总量＞17.12 ng和(或)血浆内毒素＞8.0 pg/mL提示可能存在肠屏障功能障碍。

35%的IBS患者肠道内存在产甲烷菌，这些患者一般有便秘症状。Attaluri等［4］的研究发现，慢传输型便秘患者的甲烷短杆菌检出率显著高于正常传输型便秘患者和对照者(75%对44%和28%);在非IBS慢性便秘患者中，产甲烷菌可改变结肠传输，但与粪便性状无关。甲烷短杆菌与IBS症状的关系有待深入研究。

二、肠道菌群生态失衡参与IBS发生的可能机制

1.小肠细菌过度生长(SIBO):肠道菌群改变如SIBO可能在IBS的发生中起病原菌的作用。正常小肠内需氧菌或兼性厌氧菌包括链球菌、乳酸菌、葡萄球菌、肠杆菌等小于104CFU/mL，SIBO时上消化道吸出液细菌数大于105CFU/mL。由于检测方法不同，判断标准亦不统一，各研究报道的SIBO发生率差异较大。对上消化道吸出液行细菌培养，IBS患者的SIBO阳性率为4% ～78%，对照组为1% ～40%［5］。葡萄糖氢呼气试验(GHBT)对SIBO诊断性能差，可致SIBO发生率偏低。有报道称白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1RA)基因多态性与IBS患者的SIBO有关，IL-1α和-1β水平增高者可伴有SIBO，IL-1β水平增高者主要表现为腹胀和粪便松散(Bristol 6型)［6］。有研究者比较了不同类型IBS的SIBO发生率，发现便秘型IBS(IBS-C)SIBO发生率高于腹泻型IBS(IBS-D)，不同类型IBS患者的奶、肉、水果、蔬菜、糖果和咖啡摄入量与SIBO无相关性［7］。

2.肠道感觉-运动功能和免疫活性改变:宿主与肠道菌群间平衡的破坏可引起黏膜免疫系统改变，其表现可从显性炎症如克罗恩病至无组织损伤的低度炎症如IBS。实验研究证实菌群破坏可引起肠道感觉-运动功能和免疫活性改变。感染、饮食改变或药物引起低度炎症和慢性肠功能障碍，导致肠道共生菌栖息地生理学不稳定，是慢性生态失衡的发生基础。动物模型研究显示肠道菌群改变可影响行为，而肠功能障碍和行为改变正是许多IBS患者的特征［8］。

3.感染后IBS(PI-IBS):部分急性肠道感染缓解后会发生慢性或持续性胃肠功能异常，即PI-IBS。急性胃肠炎患者1年内发生IBS的相对危险性是正常人的12倍。肠黏膜细胞组成改变(肠嗜铬细胞、黏膜固有层T细胞等)、促炎/抗炎细胞因子失衡和神经递质紊乱是PI-IBS的可能发病机制［9］。Wang等［10］以旋毛虫感染制作 PI-IBS 小鼠模型，感染8周后予益生菌双歧杆菌、乳酸菌、链球菌治疗，结果显示模型小鼠内脏敏感性、平滑肌收缩反应和肠黏膜通透性降低，促炎细胞因子IL-6、IL-17表达受抑，紧密连接蛋白claudin-1(闭合蛋白1)、occludin(咬合蛋白)表达上调，3种益生菌联用上调紧密连接蛋白表达和抑制IL-17表达的效果优于单一益生菌，表明以益生菌恢复肠道菌群正常比率可减轻内脏高敏感、恢复肠屏障功能，并间接证实肠道菌群生态失衡在IBS的发病机制中起重要作用。

空肠弯曲杆菌感染是引起胃肠炎和PI-IBS的常见原因，但细胞因子在其中的作用、感染对肠道菌群的影响以及胃肠炎高发地区的IBS患病率并不高等问题仍有待探讨。Sung等［11］将实验大鼠分为幼年+成年重复灌胃组(J+/A+)和成年单次灌胃组(J-/A+)，予108CFU空肠弯曲杆菌灌胃，研究结果显示空肠弯曲杆菌感染能导致包括甲烷短杆菌在内的小肠菌群长期改变，黏膜防御因子表达随感染次数增加而上调，但与SIBO和IBS症状无关。

三、肠道菌群与IBS的治疗

1.益生菌治疗:菌群失调有两种情况，一是细菌种类齐全但比率失衡，二是某些益生菌缺失。前者无需补充益生菌，而应保证益生菌所需的营养供给，使菌群重新达到平衡;后者则应补充缺失的益生菌，以保持菌群平衡。

益生菌具有恢复肠道菌群生态平衡的作用，并可改变紧密连接蛋白的表达和再分布，通过降低肠黏膜通透性限制有害分子自肠腔吸收，许多研究表明益生菌是先天免疫的第一道防线，通过分泌各种因子影响上皮细胞对肠腔内刺激的炎症反应，减轻黏膜炎症，同时通过影响黏膜固有层T细胞改善获得性免疫［12-13］。除阻止病原菌对肠上皮的黏附和侵袭外，益生菌还可上调黏蛋白2(MUC2)和抗菌肽基因表达。益生菌的代谢相关作用包括产生短链脂肪酸，可影响肠上皮细胞代谢、细胞周期和细胞凋亡。基于上述作用，益生菌可用于治疗包括IBS、炎症性肠病、急性胃肠炎在内的多种胃肠道疾病［14-15］。

目前关于益生菌制剂对IBS的治疗作用尚存在争议。Ki Cha等［16］的研究中，50例IBS-D患者随机接受益生菌合剂或安慰剂治疗8周，结果显示在10周观察期中，治疗组总体IBS症状完全缓解者的比率始终高于安慰剂组，全程应答率(10次观察中至少5次为完全缓解)亦显著高于安慰剂组(48%对12%，P=0.01)，粪便性状改善明显，生活质量亦有改善趋势，其作用机制与稳定肠道菌群有关。国内对益生菌制剂的应用标准尚不统一，且缺乏相关大样本随机双盲对照研究，因此对益生菌对肠道菌群的作用难以得出明确结论，但一般认为其可有效减轻IBS症状。

2.抗菌药物治疗:目前观点认为SIBO与IBS的关系最为密切，因此提出抗菌药物可用于IBS的治疗［17］。利福昔明(rifaximin)为非吸收性利福霉素衍生物，是目前研究较多且疗效较好的抗菌药物，临床研究证实其对IBS症状有明显缓解作用。Pistiki等［18］的研究显示，567例 IBS患者中有117例诊断为SIBO并分离出170种需氧菌，32μg/mL利福昔明在体外可抑制85.4%的大肠杆菌、43.6%的克雷白杆菌、34.8%的肠杆菌、54.5%的其他肠杆菌、82.6%的非肠杆菌革兰阴性菌、100%的粪肠球菌和100%的金黄色葡萄球菌，提示利福昔明对与SIBO有关的特定小肠细菌具有抗菌作用。动物实验发现利福昔明可改变回肠菌群，使乳酸菌占优势，进而抑制肠黏膜炎症，预防慢性心理应激诱发的内脏痛觉过敏，提示其治疗IBS的作用机制可能为改变肠道菌群比率以及预防应激引起的肠道炎症和内脏高敏感［19］。利福昔明很少引起耐药，可显著改善IBS症状，是治疗IBS有效且安全的抗菌药物［20-21］。

3.粪便菌群移植(fecal microbiota transplantation，FMT):FMT系指将供者的粪便菌群移入患者肠道内，重建肠道微生态系统，促进有益菌生长，抑制或杀灭耐药菌株和致病菌株，从而达到治疗目的。移植途径包括鼻胃管、鼻空肠管、内镜途径等，以结肠镜途径效果最佳。2013年，美国FDA首次将粪便作为药用，并将FMT写入临床指南。目前FMT已用于治疗复发性艰难梭菌感染、炎症性肠病、IBS、慢性便秘以及各种非胃肠道疾病［22］，疗效肯定且安全、无不良反应。今后应对粪便的收集和制备、治疗适应证、治疗剂量(容积)、治疗后监测等作进一步深入研究［23-24］，使之能更有效地治疗IBS。

四、结语

IBS是临床上最常见的功能性胃肠病，一般成人发病率为10%～20%，呈世界流行。IBS的病因和发病机制至今尚未完全明了，可能与多种因素有关。近年提出的肠道菌群生态失衡与IBS相关得到了实验室和临床证据的支持，其中以SIBO与IBS的关系最为密切。然而，关于肠道菌群与IBS关系的研究报道虽多，但仍缺乏细菌学、流行病学、诊断学方面的系统研究。在治疗方面，现一致认为抗菌药物可使多数IBS患者的症状得以减轻，生活质量得到提高，但药物的选择、剂量、疗程、组合等仍需大样本随机双盲对照研究加以验证。今后应开展病原学、细菌学、流行病学、消化病学、精神心理学等多学科协作研究，阐明IBS的病因和发病机制，建立可靠的防治方案，以减少IBS对人类健康的威胁。

1 Bustos Fernandez LM，Lasa JS，Man F.Intestinal microbiota:its role in digestive diseases［J］.J Clin Gastroenterol，2014，48(8):657-666.

2 Martinez C，González-Castro A，Vicario M，et al.Cellular and molecular basis of intestinal barrier dysfunction in the irritable bowel syndrome［J］.Gut Liver，2012，6(3):305-315.

3 孔令尚，郭园园，刘牧林，等.肠脂肪酸结合蛋白与内毒素早期诊断肠屏障功能障碍的临床研究［J］.中华消化杂志，2013，33(4):240-243.

4 Attaluri A，Jackson M，Valestin J，et al.Methanogenic flora is associated with altered colonic transit but not stool characteristics in constipation without IBS［J］.Am J Gastroenterol，2010，105(6):1407-1411.

5 Ghoshal UC，Srivastava D.Irritable bowel syndrome and small intestinal bacterial overgrowth:meaningful association or unnecessary hype［J］.World JGastroenterol，2014，20(10):2482-2491.

6 Srivastava D，Ghoshal UC，Mittal RD，et al.Associations between IL-1RA polymorphisms and small intestinal bacterial overgrowth among patients with irritable bowel syndrome from India［J］.Neurogastroenterol Motil，2014，26(10):1408-1416.

7 Łokiec＇K，Klupińska G，Walecka-Kapica E，et al.Estimation of small intestinal bacterial overgrowth in patients with constipation and diarrhea irritable bowel syndrome［J］.Pol Merkur Lekarski，2014，36(215):307-310.

8 Collins SM，Denou E ，Verdu EF，et al.The putative role of the intestinal microbiota in the irritable bowel syndrome［J］.Dig Liver Dis，2009，41(12):850-853.

9 Dahlgvist G，Piessevaux H.Irritable bowel syndrome:the role of the intestinal microbiota，pathogenesis and therapeutic targets［J］.Acta Gastroenterol Belg，2011，74(3):375-380.

10 Wang H，Gong J，Wang W，et al.Are there any different ofBifidobacterium，LactobacillusandStreptococcuson intestinal sensation，barrier function and intestinal immunity in PI-IBSmouse model?［J］.PLoSOne，2014，9(3):e90153.

11 Sung J，Morales W，Kim G，et al.Effect of repeatedCampylobacter jejuniinfection on gut flora and mucosal defense in a rat model of post infectious functional and microbial bowel changes［J］.Neurogastroenterol Motil，2013，25(6):529-537.

12 Ramakrishna BS.Probiotic-induced changes in the intestinal epithelium:implications in gastrointestinal disease［J］.Trop Gastroenterol，2009，30(2):76-85.

13 Bixquert Jiménez M.Treatment of irritable bowel syndrome with probiotics.An etiopathogenic approach at last?［J］.Rev Esp Enferm Dig，2009，101(8):553-564.

14 Balakrishnan M，Floch MH.Prebiotics，probiotics and digestive health［J］.Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2012，15(6):580-585.

15 Girardin M，Seidman EG.Indications for the use of probiotics in gastrointestinal disease［J］.Dig Dis，2011，29(6):574-587.

16 Ki Cha B，Mun Jung S，Hwan Choi C，et al.The effect of a multispecies probiotic mixture on the symptoms and fecal microbiota in diarrhea-dominant irritable bowel syndrome:a randomized，double-blind，placebo-controlled trial［J］.J Clin Gastroenterol，2012，46(3):220-227.

17 Basseri RJ，Weitsman S，Bariow GM，et al.Antibiotics for the treatment of irritable bowel syndrome［J］.Gastroenterol Hepatol(N Y)，2011，7(7):455-493.

18 Pistiki A，Galani I，Pyleris E，et al.In vitroactivity of rifaximin against isolates from patients with small intestinal bacterial overgrowth［J］.Int J Antimicrob Agents，2014，43(3):236-241.

19 Xu D，Gao J，Gillilland M 3rd，et al.Rifaximin alters intestinal bacteria and prevents stress-induced gut inflammation and visceral hyperalgesia in rat［J］.Gastroenterology，2014，146(2):484-496.

20 Saadi M，McCallum RW.Rifaximin in irritable bowel syndrome:rationale，evidence and clinical use［J］.Ther Adv Chronic Dis，2013，4(2):71-75.

21 Koo HL，Sabounchi S，Huang DB，et al.Rifaximin therapy of irritable bowel syndrome［J］.Clin Med Insights Gastroenterol，2012，5(1):34-41.

22 Aroniadis OC，Brandt LJ.Fecal microbiota transplantation:past，present and future［J］.Curr Opin Gastroenterol，2013，29(1):79-84.

23 池肇春.艰难梭菌感染若干进展［J］.中国医师进修杂志，2010，33(9):1-5.

24 Grehan MJ，Borody TJ，Leis SM，et al.Durable alteration of the colonic microbiota by the administration donor fecal flora［J］.J Clin Gastroenterol，2010，44(8):551-561.