环境因素在炎症性肠病中的作用

王小剑 赵 靓 综述 孟立娜 审校

浙江中医药大学第一临床医学院1(315000) 浙江中医药大学附属第一医院消化内科2

炎症性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，目前对其认识有了大幅提高，尤其是随着遗传学和基因技术的进步，发现了一些与IBD有关的易感基因，但并不能完全解释IBD的发生、发展。现在认为IBD的发生可能与免疫、遗传、生活环境、微生物等因素有关，其中环境因素在IBD中的作用备受关注。吸烟是最受关注的危险因素，可促使CD的发生并加重病情，但对UC的发生和发展却有保护作用。维生素D含量过低会使CD的发病风险增加。一些药物，如口服避孕药、绝经后的激素替代药物、阿司匹林、NSAID类药物、抗菌药物均有可能增加CD或UC的风险。抑郁、焦虑等情绪因素亦可能在IBD的发病中起一定作用。此外，饮食因素对IBD亦有一定影响。本文就环境因素在IBD中的作用作一综述。

一、吸烟

研究显示，吸烟者罹患UC的危险性较不吸烟者低2～5倍，而罹患CD的相对危险性则较不吸烟者高2～5倍［1］。被动吸烟可能亦是IBD的影响因素，在吸烟环境中成长的儿童，长大后罹患UC的机会降低50%，儿童期被动吸烟与成人期主动吸烟在整体上影响一致［2］。吸烟能降低UC的复发率和结肠切除率。吸烟还对UC的病程产生影响，吸烟者的住院率较不吸烟者低50%，戒烟者的住院率较不吸烟者高50%，45%的重新吸烟者的症状改善，且吸烟能减轻UC病情，减少激素和免疫抑制剂用量［3］。目前有学者不主张吸烟的UC患者戒烟，因为戒烟后2～5年内罹患UC的风险显著增加，且这种不利影响可持续超过20年［4］。吸烟是CD的危险因素，会增加CD发生率，加速病情发展，导致严重并发症，增加类固醇激素用量，加重巯嘌呤类药物的不良反应以及术后复发风险［5］。已证实尼古丁可作用于UC患者的烟碱乙酰胆碱受体，减少炎症因子的产生，如白细胞介素-8(IL-8)和IL-23，而CD患者中IL-8未明显降低。但烟草的成分复杂，目前不能明确具体哪种物质起作用或是共同作用的结果，且临床上对UC患者使用尼古丁皮肤贴剂，并未取得预期的缓解率。吸烟CD患者对抗氧化剂和抗炎药作用的敏感性降低，尤其是具有细胞保护作用的热休克蛋白70的合成能力下降，同时与血管损伤有关的血栓和血管炎形成增加，这些可能是导致吸烟对UC和CD有不同临床效果的原因。

二、维生素D

以往认为维生素D仅参与钙磷代谢的调节，但近年发现其亦参与调节免疫和抗感染的作用。多项研究发现，急性期或缓解期UC和CD患者均存在维生素D缺乏。Ulitsky等［6］发现49.8%的IBD患者存在维生素D缺乏，10.9%为严重维生素D缺乏，且维生素D缺乏与CD活动性增加存在相关性(回归系数1.07，95%CI:0.43～1.71)。一项回顾性研究［7］表明，居住在低纬度的妇女罹患CD(RR=0.48，95%CI:0.30～0.77)和 UC(RR=0.62，95%CI:0.42～0.90)风险低于居住在高纬度的妇女，且发病率随着纬度的升高而升高，这可能与高纬度地区紫外线照射较少有关，而体内维生素D的活化需要紫外线的参与。在IL-10敲除的小鼠模型中，维生素D缺乏会增加葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎易感性，补充维生素D后可明显改善小鼠结肠炎症状，下调炎症因子的表达［8］。一项随机双盲安慰剂对照试验［9］将94例CD患者随机分为实验组(每日服用维生素D31200 IU)以及安慰剂组，随访一年后发现实验组CD的复发率为13%，明显低于安慰剂组的29%(P=0.06)。除肾脏外，人体其他组织中也存在1α羟化酶表达，如皮肤基底细胞、淋巴结、胰腺以及结肠，可将25-羟基维生素D3转化为有活性的1，25(OH)2D3。1，25(OH)2D3与维生素 D 受体(VDR)结合后激活VDR，再与视黄醛X受体α(RXRα)结合形成VDR/RXRα异二聚体，该复合物能与靶基因启动子区的维生素D反应元件特异性结合，改变启动子构象，影响基因表达，调节细胞膜表面病原体识别受体的表达，通过直接或间接抑制IBD致病T细胞的表达，同时诱导抑制IBD发生的调节性T细胞的表达，如减少树突细胞(DC)数量和抑制DC成熟，从而降低由其诱发的适应性免疫应答所引起的炎症［10］。维生素D通过与VDR结合而发挥作用，目前研究发现人类DNA片段存在 4 种 VDR 相关基因(ApaⅠ、BsmⅠ、FokⅠ、TaqⅠ)，VDR基因多态性与多种自身免疫病相关，其中包括IBD。一项meta 分析［11］发现，BsmⅠ、FokⅠ与 IBD 的发生无关，ApaⅠ与 CD密切相关，TaqⅠ与UC密切相关。有研究指出，1，25(OH)2D3可直接抑制Th1和Th17细胞功能，减少干扰素-γ含量，诱导保护自身免疫的调节性T细胞发育［12］。

三、口服避孕药和激素

性激素与IBD之间的相关性较弱。一项meta分析［15］发现，口服避孕药会增加罹患IBD的风险，尤其是CD的风险。一项前瞻性研究［14］表明口服避孕药会增加罹患CD的风险，但仅增加有吸烟史女性患UC的风险。另一项meta分析［17］发现口服避孕药时间越长、剂量越大，发生IBD的风险越高，提示口服避孕药与罹患IBD之间可能存在量效关系。目前这种联系的具体原因仍未清楚，可能与口服避孕药引起肠道血栓形成、影响肠道血供，破坏肠黏膜完整性从而影响对肠道内抗原的吸收有关，且避孕药中的雌激素是免疫增强剂，能促进巨噬细胞分泌TNF-α。传统观点认为IBD的发病年龄呈双峰分布，其是否与激素分泌有关，仍需进一步研究。

四、肠道菌群

肠道菌群与宿主反应之间的动态平衡在IBD的发病机制中起有重要作用，肠道菌群失调是IBD发生的不可缺少的条件之一。肠道内固有菌群及其产物具有生物拮抗作用、能加强肠上皮屏障功能并可调节肠道免疫系统功能，而抗菌药物影响肠道微生物菌群，改变肠道微环境，造成一些条件致病菌及其产物激活肠道免疫系统，受激活的淋巴细胞产生细胞因子和炎症介质，引起机体细胞免疫和体液免疫，损害肠黏膜，使IBD患者对自身菌群出现免疫耐受缺失，从而影响疾病发展。有研究指出，难辨梭状芽孢杆菌与IBD之间存在一定的联系，IBD患者更易受到难辨梭状芽孢杆菌的感染，增加结肠切除率和病死率，同时增加IBD复发的风险［16］。

五、精神心理因素

Bitton等［17］的前瞻性研究发现，压力较小和情绪自我调节较好者的CD复发率和手术率较低。焦虑和抑郁对IBD具有强大的诱发作用，机体长期处于紧张状态，增加血液中肾上腺皮质激素、胰高血糖素和催乳素含量，影响炎症介质和神经递质的释放，如IL、TNF，最终诱导肠道炎症。目前多数关于情绪对IBD影响的文献属回顾性研究，容易受到回忆偏倚和反向因果关系的影响，即无法明确是由情绪因素诱发IBD，还是罹患IBD后出现了抑郁或焦虑。一项前瞻性研究［18］表明，情绪因素会增加女性患CD的风险，但对UC没有影响。因此，对临床上病情取得缓解的患者还应注意其心理状况，尤其是那些采取了积极治疗措施而效果仍不佳者，可经行适当的心理辅导。但目前关于心理干预治疗是否对IBD具有改善作用，仍需高质量数据进一步证实。

六、饮食

饮食抗原是肠腔内的常见抗原，可能会对肠道炎症反应产生影响，其机制可能是通过抗原的直接刺激，影响相关基因的表达、改变肠道菌群以及对肠道通透性产生影响。由于患者回忆偏差，以及出现症状后会潜意识地调整饮食，因此饮食因素与IBD相关性的研究较难开展。食物与IBD关系较为统一的结论是糖分摄入与IBD相关，巧克力和可乐可能是罹患IBD的危险因素。奶制品中的乳糖、长链甘油三酯以及酪蛋白会引起某些个体的变态反应，常表现为胃肠道症状，但牛奶对IBD的影响未达成共识。一项嵌套病例对照研究［19］发现过多摄入亚油酸会增加罹患UC的风险。与此相反，饮食中ω-3多不饱和脂肪酸对UC具有保护作用，如二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)和总ω-3摄入量与UC的风险呈负相关。亚油酸和花生四烯酸属ω-6系列，而ω-3多不饱和脂肪酸能竞争脂氧酶，使亚油酸和花生四烯酸代谢发生障碍，减少白三烯的合成，抑制UC炎症反应和免疫反应。血浆中高胆固醇使血液呈高凝状态，增加血管紧张度，使血管痉挛，影响供血，促使肠黏膜损伤;而膳食纤维摄入能减少胆固醇吸收，使血清胆固醇水平下降，对肠黏膜起保护作用。研究证实增加蔬菜和水果的摄入能减少罹患IBD的风险，但这种作用与纤维素来源有关，从水果、蔬菜中摄取的纤维素具有减少患CD的风险，而谷类中的纤维素却不能降低患CD的风险［20］。母乳喂养与IBD的关系目前尚未定论，普遍认为母乳喂养是IBD的保护因素，能减少暴露因素或通过母亲免疫应答的被动转移，从而减少细菌对免疫系统的刺激。

七、结语

既往研究局限于缺少详细设计的大样本前瞻性研究。随着遗传学和免疫学的进步，有助于加深对IBD发病机制的认识，从而设计出更为合理的实验模型。由于许多环境因素影响作用的异质性，可能使一部分人群更易受特定环境因素的影响，造成研究结论的偏差。此外，遗传因素不能忽视，这有助于正确评估环境因素在IBD发病机制中的作用。虽然目前以人群为基础的预防措施不太可能对IBD产生重大影响，但对高危人群采取预防性干预措施可能会有较好的收益。除吸烟外，其他环境因素还缺乏高质量数据来证明其对IBD的影响。为解决这一问题，可将环境因素纳入IBD的调查问卷中，不仅可提供一个更完整的疾病资料，同时也能有助于确定与IBD发生有关的环境因素。

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