流化床包衣技术在药物制剂中的应用现状

李葆林，王 娇（综述），方 瑜，曹德英（审校）

（河北医科大学药学院药剂学教研室，河北 石家庄050017）

流化床包衣技术指将药物配成溶液或混悬液，通过包敷工艺逐层均匀地包裹在颗粒或微丸表面，直至达成所需载药量，形成载药微丸，最后通过衣膜的不同特性而使微丸具有不同的功能。其所制备的微丸制剂，不仅具有多单元给药系统的优势，可有效避免因局部药物浓度过大引起的不良反应，还可根据包衣材料特性的不同，实现药物体内定点定时定位释放的目的［1］。传统制备过程之中，可通过在含药微丸表面包裹一层功能性辅料，调节药物在体内的释放速率和释放部位，除可制备成缓控释微丸、迟释微丸、复方制剂微丸等之外，还可用于微丸掩味、降低药物不良口感、改变药物剂型、改善粉体流动性等方面［2-6］。其常用的包衣辅料主要为聚丙烯酸树脂和乙基纤维素（ethycellulose，EC）两大类［7-8］。其中，聚丙烯树脂作为pH敏感材料，可根据体内消化道pH的不同，实现药物定位释放；EC作为水不溶性材料，常与致孔剂，如羟丙基纤维素（hydroxypropyl cellilose，HPC）等联用，使得成品微丸衣膜表面在体内形成微通道，控制药物释放。流化床包衣技术创新性研究方向主要包括速释制剂、脉冲或多脉冲给药系统、新型辅料的研制以及新型检测手段的开发。现就近年来国内外的创新性研究、应用进展综述如下。

1 速释制剂

对于难溶性药物而言，其溶解度差，溶出速率慢，故其对剂型要求较一般药物大［9］。对此，可通过流化床包衣制备固体分散体（solid dispersion，SD），改善药物的溶解度和溶出速率。

Yan等［10］研制了丹参醌ⅡA载药微丸的速释制剂，采用丹参醌ⅡA∶聚乙烯比咯烷酮（polyvinylpyrrolidone，PVP）∶泊洛沙姆188（1∶4∶1，w／w）溶解至乙酸乙酯∶无水乙醇（5∶1）混合溶剂中，制备固体分散体药液。而后采用流化床底喷包衣将药液喷涂在蔗糖丸芯表面，形成丹参醌ⅡA速释微丸。单利等［11］采用流化床底喷包衣工艺制备伊曲康唑固体分散体载药微丸。评价结果表明，该速释微丸溶出迅速，15min可溶出80%以上，但该微丸未经干燥，二氯甲烷残留量（0.049%）接近药典限度（0.06%），若条件允许需常压80℃干燥24h（0.015%）或真空80℃干燥6h（0.016%），以保证其溶剂残留量在药典规定限度之内。

2 脉冲给药系统

流化床包衣技术可在已有微丸表面包覆高分子材料形成药物溶解屏障，在预设的时间之内，包衣层溶蚀，溶解和破裂，使内部药物进行突释。该给药方式具有减小药物首过效应和不良反应、提高患者顺应性等优点。Kadam等［12］以茶碱为模型药物制备pH依赖型和时滞型联合应用的新型脉冲制剂；其采用离心造粒法制备药物含药微丸，优化处方为丙烯酸树脂（Eudragit）RL100／S100（4∶1，w／w），包衣增重12%；动物试验选用新西兰兔进行评价，5h时滞，有效释药时间12h，具有良好的脉冲效果，对时辰给药研究具有积极意义。

此外，在同一制剂中按照特定比例组合不同脉冲微丸，可制备多重脉冲释放微丸。王爱明等［13］采用挤出滚圆法制备阿莫西林含药微丸，选用Eudragit L30D-55（1，包衣增加质量24%）和Eudragit L100与Eudragit S100 1∶6混合物（2，包衣增加质量28%）作为包衣材料，其后以5∶3∶2比例将未包衣微丸、1和2装入囊壳，体外实验表明有明显的三重脉冲释放效果。

3 新型丸芯的研制

传统微丸的丸芯多为蔗糖丸和微晶纤维素丸，其粒径大小直接影响到包衣产品的质量：若粒径过大，则导致微丸成品颗粒大，片重大，后处理困难增加；若粒径过小，则微丸受静电引力作用大，易产生黏丸粘连，影响包衣过程。

Ishida等［14］对比传统微丸，研究评价了一种新型硅胶多孔微丸，并对微丸直径、流动性、碰撞强度、塑限、干燥速率、吸湿性和聚集程度进行评价，结果表明该微丸有直径小、脆碎度低、水溶性高、干燥速率快且聚集发生概率较小等优点。Cosijns等［15］使用挤出滚圆法制备微丸过程中，物理混合NaCl和微晶纤维素，滚圆干燥后，通过提取NaCl形成多孔微丸，该微丸具有提高药物载药量、改变药物释放速度等优点，具有广阔的应用前景。Okuda等［16］采用流化床喷雾制粒技术，使用微粉化乙基纤维素制备新型微丸，该微丸具有较高的机械强度和快速崩解的特性，可应用于微丸掩味、控制释放等方面。

4 新型辅料的开发

传统辅料的应用中，除Eudragit和EC使用较为频繁之外，现用辅料还有聚醋酸乙烯酯（polyvinyl acetate，PVAc）。但整体来说，可用辅料种类仍较为单一。Karrout等［17-18］研究了新型乙基纤维素-支链糊精复合物薄膜体系的释放过程，用于治疗结肠炎症、克罗恩病和溃疡性结肠炎。该复合物具有极强的前生物活性，可通过调整复合物比例和增塑剂种类满足不同渗透压和载药量需求。其中，乙基纤维素可避免药物在胃肠道上段过早溶出降解，支链糊精则具有病理结肠靶向作用。

5 新型监测手段应用

由于流化床包衣过程相对封闭，如何实时监测微丸参数一直是流化床包衣过程中的重大难题。Folttmann等［19］以氢氯噻嗪和烟碱为模型药物，应用空间滤波测定法（spatial filter velocimetry，SFV）和数字图像分析法（digital image analysis，DIA）对微丸的实时粒径进行监控；研究者使用SFV探针，安装在静止微丸水平以上的位置（距底部距离9.5 cm，距包衣锅距离2cm）；探针内径为10mm，内布激光阵列，可用于测定4mm以下，速度＜50m／s的微丸直径；当微丸在通过时，探针可反馈形成光学信号，传输给外接工作站，处理器根据微丸通过的速度和时间，计算微丸粒径；对成品微丸，作者采用DIA的分析方法，该法采用两组发光二极管（light emitting diode，LED）频闪仪光源，相对放置，可对微丸粒子投影的宽度进行测量；其通过32个不同方向对微丸粒径进行测定，最终选定最短的测定粒径作为微丸粒径弧长。该法灵敏度高（包衣增加质量＞2%即可应用），不仅增加粒径监控的准确度和精密度；还可对包衣衣膜的厚度（D1-D2／2，D1为包衣微丸厚度，D2为未包衣微丸厚度）进行测定。

此外，应用其他科学技术对已有微丸进行快速的评价也有利于对微丸质量的提高。Ensslin等［20］以马来酸氯苯那敏（chlorphenamine maleate，CPM）为模型药物，聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）-聚乙二醇共聚物（polyethylene glycol，PEG）为包衣材料，应用能量色散X射线分析法（energy dispersive X-ray analysis，EDX）和核磁共振法（nuclear magnet resonance analysis，NMR）对微丸的释药行为进行研究，并给予评价；EDX可产生特定电子束，激发样品中各类元素原子，从而使其在弛豫过程中，产生特定的X射线，通过设备外联电子显微镜，对响应样品进行拍照，继而测定微丸包衣层厚度和均匀度；作者以Cl-，Si4＋、Mg2＋、Ti4＋和 O2-电镜图分别评价微丸主药上药层，滑石粉和包衣材料以及微丸丸芯和PVA-PEG复合物，图像显示，微丸各层均匀圆整，无交叉混溶；作为传统的结构、鉴别及纯度检测方法，首次将NMR应用于药物溶出-释放的测定过程；研究分别测定CPM和PVAPEG在D2O中的化学位移值，进而根据其特征响应值对微丸释放度进行评价；结果表明，20min之内化学位移中只存在有PVA-PEG的特征响应，20 min之后CPM特征响应才开始出现并一直持续到150min，其间CPM和PVE-PEG特征响应始终并存；为此，作者假定了一种渗透压释药的机制：微丸进入体内后，部分体液缓慢透过PVA-PEG衣膜，增加丸芯渗透压，当其内部压力增大到一定限度之后，推动药物透过衣膜进行释放。

6 结 语

随着近年来新型工艺的发展和多仪器联用，流化床包衣技术已从传统的缓控释制剂、迟释制剂等的制备拓展到速释制剂、脉冲制剂的制备之上。相较于传统口服制剂，该法在调节药物释放、改善药物性状等方面有巨大的制剂优势。但现阶段应用该法进行制剂大生产仍面临严峻挑战。一方面，该技术在制剂的制备过程步骤繁琐，质量控制和评价方法较为匮乏；另一方面，制备过程难以监控，产品均匀度差，含量偏差大。相信，随着今后各类新兴科技和监控手段的丰富和应用，各类新型微丸、辅料、水分散体和聚合物包衣材料的发展和完善，流化床包衣技术在制药行业的应用必将更加广阔。

［1］ Hosseini A，Körber M，Bodmeier R.Direct compression of cushion-layered ethyl cellulose-coated extended release pellets into rapidly disintegrating tablets without changes in the release profile［J］.Int J Pharm，2013，457（2）：503-509.

［2］ Möschwitzer JP，Müller RH.Factors influencing the release kinetics of drug nanocrystal-loaded pellet for mulations［J］.Drug Dev Ind Pharm，2013，39（5）：762-769.

［3］ 胡佳，张涛，黄华，等.盐酸坦洛新肠溶缓释微丸的制备及其体内外评价［J］.中国新药杂志，2015，24（2）：221-227.

［4］ 徐飞，兰昌云，陈博，等.埃索美拉唑镁肠溶多颗粒系统型片的制备及体外释放度研究［J］.中国药房，2014，25（21）：1969-1972.

［5］ Zhao X，Li G，Zhang L，et al.Preparation and evaluation of nicotinic acid sustained-release pellets combined with immediate release imvastatin［J］.Int J Pharm，2010，400（1／2）：42-48.

［6］ He H，Li H，Tang X.Preparation of pH-dependent modifiedrelease pellets of urapidil to improve its bioavailability［J］.Pharm Dev Technol，2011，16（3）：212-218.

［7］ Cao QR，Piao YN，Choi JS，et al.Design，in vitro release characterization and pharmacokinetics of novel controlled release pellets containing levodropropizine［J］.Pharm Dev Technol，2014，19（3）：296-303.

［8］ 安跃，邹梅娟，程刚.兰索拉唑肠溶微丸片的制备［J／OL］.中国药剂学杂志：网络版，2014，12（5）：151-159.

［9］ Bhakay A，Azad M，Bilgili E，et al.Redispersible fast dissolving nanocomposite microparticles of poorly watersoluble drugs［J］.Int J Pharm，2014，461（1／2）：367-379.

［10］ Yan HX，Li J，Li ZH，et al.Tanshinone IIA-loaded pellets developed for angina chronotherapy：Deconvolution-based formulation design and optimization，pharmacokinetic and pharmacodynamic valuation［J］.Eur J Pharm Sci，2015，76：156-164.

［11］ 单利，史焱，王玉丽，等.基于流化床包衣工艺的伊曲康唑速释微丸的制备和评价研究［J］.中国药学杂志，2013，48（1）：54-58.

［12］ Kadam VD，Gattani SG.Development of colon targeted multiparticulate pulsatile drug delivery system for treating nocturnal asthma［J］.Drug Deliv，2010，17（5）：343-351.

［13］ 王爱明，杨磊，张晓岭，等.pH依赖型阿莫西林多重脉冲微丸的制备［J］.医药导报，2013，32（3）：387-391.

［14］ Ishida M，Uchiyama J，Isaji K，et al.A novel approach to a fine particle coating using porous spherical silica as core particles［J］.Drug Dev Ind Pharm，2014，40（8）：1054-1064.

［15］ Cosijns A，Nizet D，Nikolakakis I，et al.Porous pellets as drug delivery system［J］.Drug Dev Ind Pharm，2009，35（6）：655-662.

［16］ Okuda Y，Irisawa Y，Okimoto K，et al.Further improvement of orally disintegrating tablets using micronized ethylcellulose［J］.Int J Pharm，2012，423（2）：351-359.

［17］ Karrout Y，Neut C，Wils D，et al.Novel polymeric film coatings for colon targeting：how to adjust desired membrane properties［J］.Int J Pharm，2009，371（1／2）：64-70.

［18］ Karrout Y，Neut C，Wils D，et al.Novel polymeric film coatings for colon targeting：Drug release from coated pellets［J］.Eur J Pharm Sci，2009，37（3／4）：427-433.

［19］ Folttmann F，Knop K，Kleinebudde P，et al.In-line spatial filtering velocimetry for particle size and film thickness determination in fluidized-bed pellet coating processes［J］.Eur J Pharm Biopharm，2014，88（3）：931-938.

［20］ Ensslin S，Moll KP，Paulus K，et al.New insight into modified release pellets-internal structure and drug release mechanism［J］.J Control Release，2008，128（2）：149-156.