核因子-κB在心室重构中的研究进展
2015-03-17吴建利综述李家富冯健审校
吴建利 综述 李家富 冯健 审校
(泸州医学院附属医院心血管内科,四川 泸州646000)
核因子-κB在心室重构中的研究进展
吴建利 综述 李家富 冯健 审校
(泸州医学院附属医院心血管内科,四川 泸州646000)
核因子-κB(NF-κB)是Sen等[1]从B淋巴细胞核抽提物中发现的一种能与免疫球蛋白κ轻链基因的增强子κB序列特异性结合的核蛋白,因而称NF-κB。自发现以来,大量研究表明NF-κB通过响应于多种受体接收的信号,参与机体炎症、氧化应激反应、组织损伤、细胞分化和凋亡等过程的基因调控。心室重构作为心脏疾患发展过程中的重要一环,是由多因素作用、多信号传导通路共同参与的结果,越来越多的研究表明NF-κB介导的炎症反应与氧化应激起着非常重要的作用。
1 NF-κB的结构、信号转导及功能
NF-κB是一个转录因子蛋白家族成员,包含的5个亚单位可分为两组[2]。一组是Rel (c-Rel)、p65 (RelA、NF-κB3)和RelB,它们无前体形式,都含有N端Rel同源区(RHD)和C端的反式激活结构域(TD),RHD负责与DNA结合、二聚体化和核易位,而TD则与转录活化相关。另一组是p50(NF-κB1)和p52(NF-κB2),只有RHD而缺乏TD,因此,p50和p52同源二聚体并不能激活基因转录[3-4],而是作为一种抑制分子存在。任意两个亚基可形成的同源或异源二聚体,与靶基因上特定的序列结合而调节基因转录,最常见的NF-κB二聚体是p65与p50组成的异源二聚体。
在正常生理状态下,NF-κB的抑制蛋白(inhibitor of NF-κB)(IκB)通过C末端特定的锚蛋白重复序列结合NF-κB,并覆盖核定位序阻止NF-κB由胞质向核内转移;而氧化损伤、促炎因子过表达等引起NF-κB转位的胞外信号通过结合B淋巴细胞抗原受体、T淋巴细胞抗原受体、Toll样受体、白介素(IL)-1、肿瘤坏死因子(TNF)、生长因子受体等膜受体,经过经典途径或者补救途径,激活IκB激酶复合体(IKK),使IκB磷酸化并与NF-κB解离,暴露NF-κB核定位位点,游离的NF-κB迅速移入核内,与特异性κB序列结合,介导相关基因转录、表达。活化的NF-κB入核后可快速诱导IκB基因转录,表达的IκB可入核与NF-κB作用,诱导NF-κB与DNA解离、出核。除此之外,胞质中未降解的IκB亦可直接入核与NF-κB作用。
NF-κB最早发现存在于淋巴细胞[1],后逐渐在其他组织细胞中发现它的存在,主要通过调控IL相关基因、编码黏附因子相关基因等基因高效表达,细胞分泌大量炎症因子、黏附因子,调节免疫细胞黏附、吞噬、杀伤、降解等功能。
2 心室重构
正常生理状态下,心脏细胞合成并分泌适量的细胞外基质及相关降解酶、降解酶抑制物,如胶原蛋白Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ、基质金属蛋白酶(MMPs)与基质金属蛋白酶抑制物(TIMPs),并维持在一定平衡状态下参与正常的心脏功能。
心室重构是多种损伤因素作用于心脏,通过不同的机制:神经内分泌功能失调、心脏超负荷、心肌代谢障碍等,如肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)过度激活,高血压、肺动脉高压,心肌梗死、缺氧、缺血-再灌注损伤等[5-6],使心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质在基因表达改变的基础上发生变化,继而引起心脏的代谢、结构及功能改变,它是心血管疾病的共同病理过程。它不仅是一种心脏损伤、损伤后代偿的结果,也是引起心律失常、心力衰竭、猝死等心血管疾病的基础。
3 NF-κB与心室重构
目前大量研究表明在病理情况下,刺激因子通过激活不同的心脏细胞信号传导通路,参与心肌细胞的肥大及心肌成纤维细胞增生、过度表达,导致心室重构。Wong等[7]在心力衰竭终末期的心肌纤维化区域发现环氧合酶-2与NF-κB大量表达,提示炎症与氧化性应激在心室重构中有着密切关联,故下文主要阐述NF-κB在心室重构中的研究。
3.1 NF-κB介导的炎症反应与心室重构
TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、细胞间黏附分子-1等细胞因子参与炎症反应过程中的各个方面。而早在上个世纪末,就发现炎症反应在心室重构发生发展中起着重要的作用,在慢性压力后负荷诱导的心肌肥厚模型中发现多种炎症因子表达增高[8],心脏质量指数与血清TNF-α、IL-1β和IL-6的浓度关系呈显著正相关[9],而使用IκB磷酸化抑制剂后发现TNF-α、IL-6、IL-8、MCP-1均减少[10]。
TNF-α可通过诱导激活NF-κB,介导作为心室重构的重要参与者的转化生长因子β1过度表达[11],经Smad-2、Smad-3、Smad-7依赖的信号路径参与心肌成纤维细胞分化和Ⅰ型胶原蛋白合成[12-14],细胞间质增多。在心室重构过程中,由MMPs与TIMPs参与细胞间质的降解,最终导致心室壁变薄、心室的扩张、心脏功能的下降,而MMPs与TIMPs的表达与NF-κB之间密切相关[15],通过调控NF-κB的活化或抑制,可实现对MMPs和TIMPs表达的调控[5-6,16-17],例如,使用NF-κB特异性阻断剂可减少MMPs的表达,延缓左心室重构,改善心脏功能[5]。
在细胞信号转导蛋白中,丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族含有c-Jun氨基末端激酶(JNK)、胞外信号调控激酶(ERK)、p38三条通路,有调控细胞生长及调节下游激活子蛋白-1、NF-κB蛋白表达的作用[18-19]。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)经JNK、p38路径激活NF-κB,显著升高IL-6、IL-1β[18,20-21],并可激活MMPs,阻断AngⅡ受体后可明显抑制NF-κB的活性及MMPs的表达,减轻心室重构。除了AngⅡ,盐皮质激素也通过介导NF-κB活性参与炎症反应促进心室重构,而阻断盐皮质激素受体后发现IκBα蛋白降解受抑制,NF-κB核转位减少[22]。
除了MAPK外,还有信号传导及转录激活因子(STAT)信号通路与NF-κB的活性有关,IL-10是一种下调炎症反应的细胞因子,研究发现经IL-10处理后的高压力负荷诱导的左心室肥厚模型中,STAT3信号通路被抑制,且NF-κB的活性下降[23]。
3.2 NF-κB参与的氧化性应激与心室重构
近来多项研究[24-25]均表明,氧化性应激也是引起心肌纤维化进而导致心脏结构、功能异常的重要因素之一。NF-κB的生理功能除可介导炎症反应,还能通过共有的信号通路参与氧化性应激反应,而氧化产物同样可刺激NF-κB的活化,上调炎症反应。
活性氧簇(ROS)是参与氧化性应激的物质,可诱导心室重构。心肌梗死、缺血/再灌注损伤、糖尿病、AngⅡ水平过高等因素均可通过增加还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸[NAD(P)H]氧化酶的合成升高ROS在心肌中的水平[26],谷氧还蛋白、硫氧还蛋白、谷胱甘肽过氧化物酶-1(GPX-1)等作为抗氧化蛋白酶,在抗ROS中起着非常重要的作用[17],NF-κB能增加氧化性应激组织的抗氧化酶的合成[27],这在心力衰竭模型中得到了证实:GPX-1和NAD(P)H氧化酶大量表达,同时NF-κB活性明显增加[16],其中的机制可能为在NF-κB活化后,诱导心室重构并最终导致心力衰竭,心肌缺血缺氧后NAD(P)H氧化酶表达增加,产生大量ROS,刺激心脏细胞上调GPX-1以拮抗氧化损害。
在缺氧时,NF-κB活化,促进左心室重塑,同时诱导一氧化氮合酶表达,合成一氧化氮,这种现象能被AngⅡ1型受体阻断剂抑制[6],揭示在缺氧情况下RAAS激活,作用于心脏后并上调AngⅡ1型受体,引起炎症、氧化性应激反应。
核因子E2相关因子2(NF-E2-related factor 2, Nrf2)作为机体重要的抗氧化性应激转录调节因子,通过激活相关抗氧化基因转录表达,上调Ⅱ相解毒酶和抗氧化蛋白,保护机体[28]。有研究报道在抑制NF-κB表达的同时可活化Nrf2[29-30],激活Nrf2的同时介导NF-κB的降解[31],提示二者之间可能存在共同的信号交联:磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)。而最近的一项研究发现细菌脂多糖可通过抑制PI3K/Akt的磷酸化介导NF-κB活化,在脂多糖刺激的小鼠小胶质瘤细胞系中,β-羟基异戊酰紫草醌可通过抑制依赖PI3K/Akt的NF-κB的活化及介导Nrf2诱导人血红素加氧酶1生成,减少炎症因子及其调控基因的表达[32],进一步表明PI3K/Akt可能就是NF-κB与Nrf2信号传导通路之间的重要枢纽,通过PI3K/Akt的磷酸化可上调Nrf2并下调NF-κB。
3.3 NF-κB通过其他方式参与心室重构
在心肌梗死后的区域会出现新生血管形成侧支循环,并借此减轻心室重构,而这其中的机制可能是:通过Akt信号路径活化NF-κB,促进血管内皮细胞生长因子、Bcl-2、survivin等促细胞生长及抑制细胞凋亡细胞因子的产生,诱导新生血管形成[24],改善梗死区域的缺血、缺氧状态,阻遏心室重构进程。
3.4 抑制NF-κB活性对机体的危害
抑制NF-κB活性对炎症、氧化性应激诱导的损害有阻遏作用,但抑制治疗对心血管的远期影响,乃至整个生命体的影响将会如何呢?
研究发现p65基因敲除可导致实验体死亡,具体原因不明[33];p50基因敲除则使实验体因免疫缺陷产生多感染病灶[15],且存在动脉粥样硬化的形成与进展的风险[34]。而Karola 等利用高表达IκB腺病毒,在心肌梗死区域行早期局部注射,观察7周后发现可明显抑制NF-κB的活性,保护心脏,但未提到对实验体的负面影响[35]。故就目前的干预手段而言,局部干预对机体的危害可能相对较小。
4 展望
综上,NF-κB介导的炎症、氧化性应激诱导的心室重构严重危害人类的生命健康,通过抑制NF-κB的活化、解离、核转位,阻断下游信号表达,可明显减轻心肌细胞肥大,减少心肌成纤维细胞及间质增生,延缓心室重构,保护心脏功能。而目前对NF-κB参与的炎症反应与氧化性应激之间的信号交叉通路研究、单纯抑制NF-κB活化对机体的远期危害、抑制NF-κB活性的技术手段尚未完全研究透彻,尚需进行大量的研究。而通过对炎症、氧化性应激的信号通路的深入研究,可能寻找到治疗心室重构的新靶点,对抑制NF-κB活性的进一步研究使局部治疗手段可能成为未来心脏病变患者在临床介入防治心室重构的新选择。
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Progress of Nuclear Factor-κB Participating in Ventricular Remodeling
WU Jianli,LI Jiafu,FENG Jian
(DepartmentofCardiology,TheAffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,Sichuan,China)
心室重构是多种损伤因素作用于心脏,引起心脏的代谢、结构及功能改变,它不仅是一种心脏损伤的结果,也是引起心律失常、心力衰竭、猝死等心血管疾病的基础。而核因子-κB是一个转录因子蛋白家族成员, 通过多种信号路径,参与机体炎症、氧化应激反应、组织损伤、细胞分化和凋亡等过程的基因调控,目前有大量研究表明核因子-κB在心室重构中有重要作用,现就核因子-κB参与心室重构的研究进展做一综述。
核因子-κB;心室重构;炎症反应;氧化性应激
A variety of injury factors affect the heart, and lead to ventricular remodeling, changes in metabolism rates, structure and function of the heart. Ventricular remodeling is not only the result of injuries, but also the reason of arrhythmia, heart failure, sudden cardiac death and other cardiovascular disease. Nuclear factor-κB is a member of the family of transcription factor protein, and through a variety of signal pathways and is involved in gene regulation, such as inflammation, oxidative stress reaction and tissue injury, cell differentiation and apoptosis. Several studies have shown that nuclear factor-κB plays an important role in ventricular remodeling. This is a review concerning the progress of nuclear factor-κB participating in ventricular remodeling.
nuclear factor-κB; ventricular remodeling; inflammation; oxidative stress reaction
国家自然科学基金(31300946)
吴建利(1989—),在读硕士,主要从事高血压病研究。Email:lvmengqingyuan@163.com
李家富,教授,硕士生导师,主要从事心血管病研究。Email:ljf-198@163.com
1004-3934(2015)06-0756-04
R364.3+1
A
10.3969/j.issn.1004-3934.2015.06.025
2015-05-16