钙通道阻滞剂在降压治疗中的应用

陈源源 综述

(北京大学人民医院心脏中心，北京100044)



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钙通道阻滞剂在降压治疗中的应用

陈源源 综述

(北京大学人民医院心脏中心，北京100044)

血压指血管内的血液对于单位面积血管壁的侧压力。凡能影响心排血量和血管外周阻力的因素都能影响动脉血压，而心排血量增加和/或血管外周阻力增加即发生高血压。钙通道阻滞剂(CCB)的药理作用就是通过阻滞动脉血管平滑肌细胞上的钙通道，阻滞细胞外钙离子内流，使平滑肌细胞松弛，外周动脉血管扩张，血管外周阻力下降，从而达到降低血压的作用。在抗高血压治疗的药物中，CCB已应用于临床多年，其卓越的降压疗效、广泛的联合降压潜能、优越的心脑血管保护作用使得CCB在当今的抗高血压治疗、降低心脑血管发病率及病死率方面占据了重要的地位。

1 CCB的分类

1.1 第一种分类方法

根据CCB与动脉血管及心脏的亲和力和作用比，将CCB分为双氢吡啶类与非双氢吡啶类，其中双氢吡啶类CCB主要作用于动脉，而非双氢吡啶类CCB苯烷胺类和苯噻嗪类则血管选择性差，对心脏具有包括负性变时、负性传导和负性变力的作用。

1.2 第二种分类方法

根据与钙离子通道亚型的亲和力不同[1-2]，通常将CCB分为L型通道阻滞剂、L/N型或L/T型(双通道)及L/N/T型(三通道)阻滞CCB。

T型钙通道控制自主活性细胞(如心脏起搏细胞)的激活、激素分泌的调节及组织的生长和发育，T型钙通道在肾小球出/入球小动脉上均有分布，故具有T型钙通道阻滞的CCB可以同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球内压力，作用类似于肾素-血管紧张素系统(RAS)阻滞剂。

N型通道主要分布于交感神经系统，可以阻断去甲肾上腺素的释放。有学者研究发现能够选择性阻滞N型通道的二氢吡啶类CCB可在控制血压的同时不引起交感神经兴奋，不增加心率，甚至对伴有左室肥厚的高血压患者在治疗后对左室舒张功能亦有明显的改善作用。另外，N型钙通道也同时分布于出/入球小动脉，通过阻断N型钙通道同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球内压力。

目前已在临床应用的双通道CCB，如同时能阻断L通道与T通道的马尼地平和同时能阻断L通道和N通道的西尼地平均为双通道CCB，而同时能阻断L、T、N通道的贝尼地平为三通道阻滞CCB。双通道或三通道CCB在药理作用中既有降压作用，又不会引起明显的交感反射，同时对肾小球有肯定的保护作用，降低蛋白尿，在降压及靶器官保护方面具有一定的优势。

1.3 第三种分类方法

根据CCB在体内的药代动力学和药效动力学特点将每一亚型的药物分为第一、二、三代。第一代CCB由于生物利用度低且波动大，药物血浆浓度波动大，用药后快速导致血管扩张和交感神经系统激活，引起反射性心动过速、心悸和头痛；此类药物由于它们的半衰期短、清除率高、作用持续时间短，使其对血压控制时间短，很难实现24 h的有效覆盖。第二代CCB通过改革剂型为缓释或控释剂型而使药代动力学特性有了明显改善，也有部分具有新的化学结构。第三代CCB克服了第一、二代的多数缺点，包括氨氯地平和拉西地平，药物本身为长效制剂或“膜控”，起效缓慢，作用平稳，持续时间久，抗高血压的谷峰比值高，血压波动小。

2 CCB在降压治疗中的临床应用

2.1 CCB在降压治疗的适应证

二氢吡啶类CCB降压疗效强，药效呈剂量依赖性，适用于轻、中、重度高血压患者，也适用于几乎所有类型的高血压患者，控制血压达标率较高。

国际、国内[3]高血压防治指南均推荐CCB抗高血压的优选人群为：(1)容量性高血压，如老年高血压、单纯收缩期高血压及低肾素活性或低交感活性的高血压患者，而这些药理学特点更符合中国老年高血压患者的病理生理特点。大量的临床循证研究及临床实践证实：CCB降压作用不受高盐饮食影响，尤其适用于生活中习惯高盐摄入及盐敏感型高血压患者。(2)合并动脉粥样硬化的高血压，如高血压合并稳定型心绞痛、颈动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化及高血压合并周围血管病。CCB通过影响钙离子的生理活动而影响动脉粥样硬化的多个环节，多项大型临床研究均证实，CCB在临床抗高血压的同时能够使动脉血管壁上的动脉粥样硬化病变进展得到延缓，国内外多个高血压指南均确定CCB在抗高血压的同时抗动脉粥样硬化。

非二氢吡啶类CCB的药理特点包括血管平滑肌松弛、血管扩张作用及负性肌力、负性变时作用，故此类药物更适用于高血压合并心绞痛、高血压合并室上性心动过速及合并颈动脉粥样硬化的患者。

2.2 CCB在降压治疗的禁忌证及注意事项

二氢吡啶类CCB作为一线降压药物可用于各组年龄、各种类型的高血压患者，疗效的个体差异较小，只有相对禁忌证，无绝对禁忌证。由于二氢吡啶类CCB明确的血管扩张作用，短中效的CCB在降压的同时会出现反射性的心率增快，故相对禁忌用于高血压合并快速型心律失常患者。

同样的，由于CCB扩张血管降压而引起反射性的交感激活、心率增快及心肌收缩力增强，使血流动力学波动并抵抗其降压作用，故应尽量使用长效制剂，以达到降压平稳持久有效，同时不良反应小，患者耐受性好，依从性高。

2.3 CCB与联合治疗方案

由于每一位高血压患者的血压升高通常以一种机制为主，而同时并存另外数种血压升高机制。如老年高血压患者通常与动脉硬化、高钠高容量性高血压为主，但也会并存交感神经激活等神经内分泌激素激活的现象。故临床实践中单药治疗使30%左右的患者降压达标。本着联合治疗方案应是降压作用相互协助、药物不良反应相互弥补的原则，降压药物的联合原则应是扩管减容类药物(包括CCB、利尿剂与ɑ受体阻滞剂)与神经内分泌阻滞剂(包括β受体阻滞剂与RAS阻滞剂)之间的联合。国际国内最新指南均推荐CCB或利尿剂与RAS阻滞剂或β受体阻滞剂的联合方案，无论在降压达标方面，还是在器官保护及降低心血管事件方面，此类联合方案均有大量的循证医学证据。

国内临床主要推荐应用的以CCB为基础的优化联合治疗方案是[3]：(1)二氢吡啶类CCB联合血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ACOMPLISH研究证实)；(2)二氢吡啶类CCB联合血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)(ASCOT研究证实)；(3)二氢吡啶类CCB联合噻嗪类利尿剂(FEVER研究证实)；(4)二氢吡啶类CCB联合β受体阻滞剂(HOT 研究以及INSIGHT研究证实)。而ACOMMPLISH研究则通过前瞻性的头对头比较，证实CCB联合RAS阻滞剂方案在降压及终点事件降低方面均明显优于利尿剂联合RAS阻滞剂。

3 CCB在降压治疗获益的循证医学证据

有关CCB有效控制血压的同时明显降低心血管事件发生率及病死率的大型临床循证证据很多。近几年已完成的临床研究有INSIGH、ACTION、HOT、VALUE、ALLHAT、ASCOT、ACOMPLISH研究等。在INSIGH研究[4]中，在同等控制血压的情况下同利尿剂相比，CCB硝苯地平控释片能够具有早期抗动脉粥样硬化的作用，逆转内-中膜厚度；能够降低新发糖尿病的发生率；延缓肾脏病的进展；最终有效的血压控制使心脑血管事件的发生率及总死亡率明显降低。ACTION研究[5-6]首次证实长效CCB可以为冠心病稳定型心绞痛患者带来临床获益，硝苯地平控释片未增加冠心病患者的全因死亡率、致残性脑卒中和心肌梗死的发生率，同时可进一步使心血管事件发生降低11%；在合并高血压等高危因素的冠心病患者，包括全因死亡、心肌梗死、顽固性心绞痛、新发心力衰竭、致死性脑卒中及外周血管重建术的复合一级终点降低达13%。VALUE研究[7]试图比较在同等降压的同时，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦与CCB氨氯地平相比能够进一步降低心血管风险，但在整个试验过程中，氨氯地平组血压控制更明显，脑卒中及心肌梗死的发生率也更低。ASCOT研究[8]在具有多重危险因素的高血压患者中进行，结果显示以CCB氨氯地平为基础的联合降压方案与以β受体阻滞剂为基础的传统联合降压方案相比，在降低心脑血管病、总死亡率及新发糖尿病方面明显占有优势。HOT研究采取以CCB非洛地平为基础的逐步联合方案，此方案使92%的试验人群舒张压达到90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)以下，同时以CCB为首选的方案比以利尿剂/β受体阻滞剂为首选的联合降压方案，在心脑血管事件发生风险方面从降低30%增加至降低50%，尤其对降低脑卒中发生风险更加明显。ACCOMPLISH研究[9]是第一个大型、随机、比较两种联合治疗方案(固定复方制剂：ACEI/CCB与ACEI/利尿剂)对心血管事件发生率和病死率影响的临床试验，最终ACCOMPLISH研究的血压控制率达80%，而CCB/ACEI组的收缩压降低比利尿剂/ACEI组多0.7 mm Hg。在平均随访39个月后，在降低心血管风险方面，CCB/ACEI联合优于利尿剂/ACEI联合：心血管事件发病率/病死率减少20%；心血管事件硬终点(心血管死亡、脑卒中和心肌梗死)减少 20%。

总之，在高血压治疗的临床实践中，CCB降压疗效明确，适应于几乎所有类型的高血压患者，血压控制达标率高。同时，CCB降压疗效的个体差异较小，只有相对禁忌证，无绝对禁忌证。CCB以独特的药理优势在降压联合方案中独占鳌头，大量的循证医学证据证实了CCB强效降压及心脑血管疾病获益的优势。新型的双通道/三通道CCB的药理作用更加完善了CCB降压及心脑血管的保护作用。

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Application of Calcium Channel Blockers in Hypertension Treatment

CHEN Yuanyuan

(HeartCentre,PekingUniversityPeople’sHospital,Beijing100044,China)

钙通道阻滞剂通过阻滞动脉血管平滑肌细胞上的钙通道，降压疗效明确，适用于几乎所有类型的高血压患者。依据钙通道阻滞剂与动脉血管及心脏的亲和力不同，以及钙通道阻滞剂与钙离子通道亚型的亲和力不同，钙通道阻滞剂有效降压及全面心血管保护作用各有千秋。

高血压；钙通道拮抗剂；钙离子通道亚型；心血管保护

By blocking the smooth muscle cell’s calcium channel at arteries, calcium channel blockers(CCB) can reduce blood pressure effectively and reliably. According to the affinity of CCB on artery or heart, and on the basis of affection at subtype calcium channel, different CCBs have their own advantages on anti-hypertensive effects and cardiovascular protection.

hypertension; calcium channel blockers; subtype calcium channel;cardiovascular protection

陈源源(1961—)，主任医师,硕士，主要从事高血压、心脑血管疾病防治研究。Email:yuanyuandao@sina.com

1004-3934(2015)06-0662-04

R544.1；R972+.4

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.06.002

2015-10-09