血脂异常与女性2型糖尿病心血管疾病的相关性研究

陈海兰，高 宇☒（.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院内分泌科）

血脂异常与女性2型糖尿病心血管疾病的相关性研究

陈海兰1，高 宇2△☒
（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院内分泌科）

2型糖尿病；心血管疾病；血脂异常；女性

心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死亡原因，因心血管疾病在流行病学、病理生理机制及临床表现上存在着性别差异，如在Framingham Heart及INTERHEART的观察性研究中均发现，在全世界的诸多国家，男性心血管疾病的发病平均年龄较女性早10年，且在动物模型试验中也得出相同的结论［1］。但是对于女性2型糖尿病这种特殊的人群，这种性别差异则显得很微不足道，女性随着绝经后体内雌激素的分泌减少，使心血管疾病及代谢紊乱（高血糖、高血压、高血脂）疾病的发生率均较绝经前提高。研究表明，在校正了其它心血管疾病发生的危险因素后，2型糖尿病使女性患心血管疾病的风险增加3-4倍，而使男性只增加2-3倍。因此，如何降低女性2型糖尿病的发生率及病死率一直是国内外临床医生的实验研究课题。英国的一项前瞻性研究中发现，2型糖尿病患者单独降低血糖不能降低心血管疾病的发生，因为体内诸多危险因素参与了心血管动脉粥样硬化斑块的形成，且最常见、最重要的是血脂紊乱。本文针对血脂异常与女性2型糖尿病心血管疾病的相关性做如下综述。

1 性别与2型糖尿病心血管疾病

我国20岁以上人群糖尿病的患病率已达9.7%，以此数据推算，我国成年人中就有九千多万人为糖尿病患者［2］。心血管疾病的危险因素包括糖尿病、高血压、高血脂、吸烟、精神压力、肥胖、不良的生活习惯（高酒精、低水果、低纤维的摄入）等，其中糖尿病使患心血管疾病的风险性增加2-4倍。虽然女性与男性糖尿病的发病率大致相同，但女性糖尿病患者较男性有较高的危险性发生心血管疾病，这种性别差异可能与多种因素有关，如胰岛素抵抗程度、性激素水平及年龄差异等。文献报道，年轻女性有较低的危险性患心血管疾病，但当患有糖尿病后其危险性明显增加。在“护士健康”研究中发现，女性糖尿病患者合并心血管疾病较非糖尿病女性高8.7倍，对这种现象的发生，目前还没有合理的解释。2型糖尿病合并心血管疾病在近几十年呈逐年上升的趋势，特别是女性糖尿病患者［1］。

高血糖、胰岛素抵抗、游离脂肪酸增多被称为2型糖尿病心血管疾病发生的三大主要机制，主要通过降低对NO的利用率、激活体内氧化应激、炎性反应、增加糖基化终末产物的产生及相应受体的激活等，使血管壁的结构和功能受损。对于女性糖尿病患者，雌激素被称为心血管疾病的保护因子。研究表明，雌激素具有使冠状动脉的血流量增加、防止血压升高、保护血管内皮的稳定性、抑制动脉粥样斑块的形成、抗炎及抗血栓形成等多方面保护作用，所以，阐明了绝经后女性患心血管疾病风险性增加的病理学机制［3］。国外的一项长期临床调查发现，对绝经后女性而言，血浆雌酮水平小于15pg/ml时，可作为一个独立的患心血管疾病危险因素［4］。国内关于绝经后女性糖尿病的临床研究中发现，女性糖尿病患者不仅存在高血糖、高体重指数等方面的代谢紊乱，还存在性激素的紊乱，如高睾酮、低雌二醇。临床试验表明，雌激素及生理剂量的雄激素是胰岛素的刺激物，超出或低于生理剂量的雄激素均产生胰岛素抵抗。女性年龄超过40岁后，体内雌激素的分泌量会逐渐减少，间接导致雄激素的增多，所以，在中老年女性2型糖尿病体内有较强的胰岛素抵抗，并且可以在很长时间维持在较高的水平，保持体内高血糖环境，加速糖尿病的发生、发展［5］。国外文献已证实，空腹血糖水平稍高的女性较男性有较高的心血管疾病发生的预见性，有更高的预见性发展成糖尿病，所以，有人提出是否应该将女性的糖尿病诊断标准水平调低，对这一问题目前还未有明确的答案。在欧洲心脏调查发现［6］，与男性相比，女性有普遍性的血糖不正常；对有冠状动脉疾病的男性、女性患者进行糖耐量试验时，仅有19%女性和27%男性患者的血糖值在正常范围；而且女性糖尿病患者合并心肌梗塞后比男性患者预后差，认为与女性合并心血管疾病后临床表现较男性不典型、就诊率低、误诊率高有关。

2 2型糖尿病患者血脂异常的发病机制

2型糖尿病患者的脂代谢紊乱主要表现为血浆中高甘油三酯、高低密度脂蛋白和低高密度脂蛋白，这种血脂异常的出现与胰岛素抵抗有着密不可分的关系：⑴在生理状态下，脂质与载脂蛋白结合，形成脂蛋白，存在于血液中，并以脂蛋白形式将TG运送肝脏中，在肝脂酶的作用下，分解成游离脂肪酸，游离脂肪酸再作为底物合成极低密度脂蛋白（VLDL），VLDL通过肝脂酶的诱导形成低密度脂蛋白。因胰岛素能抑制肝酯酶的活性，故胰岛素抵抗时，肝酯酶的活性会升高，导致血中游离脂肪酸增多，引起VLDL和LDL-C的升高［7］。⑵胰岛素抵抗时，使体内的脂蛋白脂酶活性降低、LDL受体功能降低、胆固醇酯酶转运蛋白活性增强。脂蛋白脂酶的活性降低，使游离脂肪酸的再酯化降低，出现游离脂肪酸增多。正常情况下，血液中LDL-C的清除主要是通过与LDL受体结合，当出现LDL受体功能减低时，则会使LDL-C清除减少，出现LDL-C升高。胆固醇酯酶转运蛋白起着平衡TG及HDL的作用，使高密度脂蛋白中的胆固醇与载脂蛋白B中的甘油三酯迅速发生交换。当出现胰岛素抵抗时，CETP的活性增强，使体内产生大量的TG及低水平的HDL-C［8］。⑶胰岛素抵抗还可增强脂肪细胞中的激素敏感性酯酶，促进脂肪细胞中的TG分解产生大量的脂肪酸，进一步引起体内VLDL、LDL-C升高。此外，胰岛素抵抗可使胆固醇流出调节蛋白（ATP结合转运蛋白A1）的功能减低，抑制体内胆固醇从细胞内流出，抑制HDL-C的形成，降低血浆中HDL-C。⑷胰岛素抵抗使2型糖尿病患者体内一直处于高血糖的环境，产生大量的糖基化终末产物，此过程会生成大量的氧自由基，使LDL-C被氧化成氧化低密度脂蛋白［9-11］。通过临床观察，女性糖尿病患者常具有肥胖体型，特别是腹型肥胖，加重胰岛素抵抗，使体内的糖不能正常代谢而发生糖-酯转化，产生大量的甘油三酯，出现脂代谢紊乱。绝经后女性由于失去了雌激素对脂代谢的保护作用，更易出现血脂异常。

3 女性2型糖尿病患者血脂异常特点及与心血管疾病的关系

在“INTERHEART”方面的研究分析表明，一些心血管疾病的危险因子（如糖尿病、高血压、吸烟、少运动锻炼）对女性患心血管疾病的风险性明显高于男性，而且高血压、吸烟与青、中年女性患急性心肌梗死的相关性高于老年女性。2型糖尿病患者的血脂可以正常，也可以呈现高LDL-C、低HDL-C和高TG水平。高LDL-C对男、女性患心血管疾病的风险性无明显的差异，但是低HDL-C和高TG水平对女性血管疾病的风险性明显高于男性。在“女性健康研究”中报道［12］，当体内的载脂蛋白B100＜0.9g/L时，女性有较低的危险性患心血管疾病，此时，HDL-C的水平与心血管疾病无明显的相关性。女性中只有少数是糖尿病患者，但是这些患者常常具有心血管疾病。通常，绝经前女性比同龄男性体内有较高的HDL-C、apoA-I和低LDL-C水平，但是，绝经后女性血浆的LDL-C水平明显高于男性。至今为止，糖尿病患者脂质代谢在性别方面的差异还未完全揭示，尽管如此，为了减少男性、女性糖尿病患者心血管疾病的患病率，一些通过干预脂代谢或其它心血管疾病危险因素的一期、二期项目已在实施［6］。

4 前景与展望

众多学者提出了能有效控制心血管疾病危险因素的治疗措施，可以显著降低其发生率、死亡率。女性2型糖尿病有其特殊的特点，因为雌激素在心血管疾病的发生中起着重要的作用，所以，有学者提出能否用雌激素替代治疗预防2型糖尿病心血管疾病的发生。在过去，糖尿病被视为该疗法的禁忌证，因为它使正常育龄妇女出现糖耐量减低。随着对雌激素的深入研究，有文献报道［5］，生理剂量的雌激素能提高绝经后女性的胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗，但超出此生理剂量则又会增加胰岛素的抵抗。目前，应用雌激素的药物替代治疗在临床上仍存在争议，因为在女性生育期的不同阶段及患者亚临床血管损伤的程度不同，雌激素所起的作用存在差异，研究发现，对绝经晚期（大于10年）应用此疗法增加了心血管疾病的风险性。对有妊娠期糖尿病病史的女性应临床随诊，因为她们是2型糖尿病的高发人群，早期诊断、早期治疗，以及改变不良的生活方式，则可以有效降低女性2型糖尿病及相关疾病的发生。

调脂治疗是目前临床上治疗2型糖尿病心血管疾病首要且重要的措施。经过大规模的临床试验证明，他汀类药物被称为调脂的一线药，它通过抑制羟甲戊二酰辅酶A还原酶减少了胆固醇的生成，同时还具有上调LDL受体、改善和恢复血管内皮、稳定粥样斑块、减少氧化应激、抗炎及抗血栓形成等多种作用。但是有临床研究发现，应用他汀类药物治疗的2型糖尿病患者，其心血管疾病的发生率并未减少，可能是因为其只降低了LDL-C的浓度，并未升高HDL-C的浓度［13-14］，但高LDL-C和低HDL-C均参与心血管疾病的发生发展。而贝特类药物则能双管齐下，可以通过PPARα减少VLDL的生成，提高脂蛋白酯酶的活性，在减少LDL-C生成的同时，还升高HDL-C水平，故能降低2型糖尿病心血管疾病的发生［15-17］。

国内外学者正在不断探索防治2型糖尿病心血管疾病的新方法，由于发现去除脂联素受体的糖尿病患者体内出现了大量的泡沫细胞［8］，于是就出现了脂联素疗法。还有学者还提出激素受体调节剂及基因治疗等措施。由此可见，糖尿病心血管疾病的防治任务是长期而艰巨的。

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