体外循环心脏手术肺保护的研究进展



·综述·

体外循环心脏手术肺保护的研究进展

宋晓蓉

(安徽医科大学附属省立医院心外科，安徽省心血管病研究所，合肥 230001)

自上世纪50年代成功应用于临床以来，体外循环(ECC)也称心肺旁路(CPB)技术已成为心脏手术的必备手段之一。几乎所有接受ECC的患者术后均有不同程度的肺功能减退，大多数表现为亚临床症状，其中0.4%的患者发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)[1]，一旦发展为ARDS，患者住院死亡率可达57.9%[1-2]。目前关于ECC术后肺功能不全(PPD)的确切机制未明，有效的预防和管理策略仍未达成共识，本文旨在阐述ECC术后PPD发生的可能机制，为有效防治ECC术后PPD提供线索。

1ECC术后PPD发生的可能机制

随着对ECC研究的不断深入，多数学者认为ECC引起的全身性炎性反应(SIRS)和肺缺血/再灌注损伤是导致ECC术后PPD的主要因素。

1.1ECC诱发全身性炎症级联反应ECC人工管道表面与血液成分接触、预充、麻醉、剪切力、内毒素以及肝素-鱼精蛋白复合物可经经典途径和/或替代途径激活补体系统，产生C3a、C5a、C4a等过敏毒素。补体系统激活被认为是体外循环后肺损伤的始动因素。

中性粒细胞激活、与肺血管内皮细胞的黏附和脱颗粒释放蛋白酶，引起内皮细胞损伤是引起ECC相关性肺损伤的中心环节。ECC初期，白细胞介素1 (IL-1)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子以及血小板激活因子、白三烯B可促进中性粒细胞趋化并表达β2-整合素CD11b/CD18，与肺血管内皮细胞表面配体细胞间黏附分子(ICAM-l)及P-选择素紧密结合，增强中性粒细胞与血管内皮细胞的黏附，使中性粒细胞更容易在肺组织中滞留、激活并引起细胞内氧化爆发、细胞脱颗粒。释放氧自由基及炎性介质产生毒性作用，释放中性粒细胞弹性酶、金属基质蛋白酶以及蛋白水解酶等降解内皮下基质，介导中性粒细胞迁移，促进肺毛细血管内皮细胞损害，降低一氧氮合酶 (eNOS)、一氧化氮(NO)的水平，促使肺组织水肿，引起肺顺应性和肺泡气-动脉血氧分压差(PA-aO2)异常[3-4]。

二次打击学说认为，ECC本身引起一系列损伤使中性粒细胞初始化，而小剂量内毒素则作为二次打击引起中性粒细胞活化，ECC导致像小肠这种对缺血敏感的器官损伤，肠道通透性增加、肠道细菌移位，内毒素等炎症介质吸收入血进一步放大炎性反应。脂多糖(LPS)是中性粒细胞、单核巨噬细胞和淋巴细胞激活剂，可通过Toll样受体4(TLR4)和CD14等途径启动细胞内的多条信号转导通路，诱发全身性炎性反应、募集中性粒细胞肺内聚集，导致ECC后PPD。

1.2肺缺血再灌注损伤肺组织由肺动脉和支气管动脉双重供血，正常生理情况下支气管动脉供应肺总血流量的大约1%～3%，ECC期间肺动脉供血完全停止，仅靠支气管动脉供血，且支气管动脉肺内分布不均匀。此外，整个体外循环中肺脏处于相对“高温”状态，代谢相对活跃；肺组织缺血、缺氧，表面活性物质合成减少，血管通透性增加；当肺血流恢复时，缺血再灌注损伤可诱导CD4+T 细胞表达CXC趋化因子配体1(CXCL1)，募集中性粒细胞肺内滞留、介导再灌注损伤，导致肺组织水肿，顺应性下降，更加重了肺组织损害[5]。

2减轻心内直视术后PPD的管理方法及策略

2.1Off-pump的重新启用传统的On-pump手术由于血液与人工管道的接触以及低温技术的应用，激发SIRS发生，术后组织氧利用障碍，导致患者器官功能受损，而Off-pump则能避免此类损害。无论是与平流还是搏动ECC相比，Off-pump CABG显著降低患者术后氧化应激反应的程度，减少肺部并发症的发生，显著降低患者术后ARDS、心肌梗死、中风、肾衰以及再次开胸止血发生率，减少ICU时间及术后死亡率，合并慢性肺组织病变的患者同样受益[6-7]。然而，Saleh等[8]复习214例老年患者的临床资料表明，Off-pump 仅能减少患者术后机械通气时间和ICU停留时间，而对住院死亡率以及术后早期心肌梗死和中风等并发症的发生率并无显著改善。

2.2人工管道系统的改进一直以来，体外循环管道的表面被认为是诱导ECC术后SIRS的主要因素之一。为了寻求生物相容性更好的人工材料，研究者们进行用大量的实验和临床研究。肝素、聚-2-甲氧乙基丙烯酸酯、人工合成的蛋白以及磷酸胆碱等是目前研究最多的体外循环管道人工涂层。血管内皮细胞表面富含硫酸肝素，因此，肝素是最早受到人们关注并进行大量研究的管道涂层材料。肝素涂层管道可以减少C3、C5激活；通过减轻血小板、中性粒细胞和内皮细胞的激活，降低IL-6、IL-8、E-选择素、乳铁蛋白、髓过氧化物酶、整合素、选择素、血小板球蛋白以及氧自由基的释放；减少了ECC患者术后肺内分流，提高呼吸指数，有利于改善患者临床经过，特别是主动脉阻断时间超过60 min的ECC手术[9]。

此外，新型的迷你型管道系统可以显著减轻血液稀释带来的不良后果，显著减少患者术后肺功能的损害程度。然而，Nollert等[10]研究发现，与传统的ECC管道相比，迷你型管道系统并不能减少患者术后白细胞介素2(IL-2)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素10(IL-10)、TNF-α、CRP、白细胞活化以及d-二聚体、纤维蛋白原和血小板数量水平，对于患者术后凝血象、失血量、用血量、ICU停留时间及住院时间亦无显著影响。此外，这种管道还有发生气体栓塞的可能性。因此其临床的广泛使用受到限制。

2.3去除白细胞ECC术后大量白细胞激活、滞留于肺毛细血管中，与肺血管内皮细胞相互作用是诱导ECC术后炎性反应的重要因素之一。因此，ECC中去除白细胞或抑制其活性可能是大有益处的。在传统冠状动脉旁路移植术(GABG)的体外循环动脉管道端使用白细胞滤器(LD)可以显著改善氧合指数，降低肺血管外含水量，减少术后机械通气时间。LD显著降低患者术后白细胞和血小板数量，降低IL-8、IL-6以及IL-10水平；至少在术后48h内能显著改善PaO2/FiO2，减少非侵袭性通气的需要，IL-10的释放与LD改善肺功能密切相关[11]。目前多数学者认为，LD的使用滤除了ECC管道中的白细胞，减轻白细胞的激活，减少炎症因子水平，仅在细胞水平改善缺血再灌注损伤，对患者临床经过改善无显著益处，尤其是ECC时间少于90 min的患者。

2.4超滤法超滤用于心脏手术可以去除体外循环的预充液，增加患者术后胶体渗透压，减轻肺间质水肿而改善肺功能的。除此之外，超滤还可以去除致病性的炎症因子，净化毒素，增加肺表面活性物质水平[21]。超滤可以减少机体TNF-α、IL-6、IL-8水平，减轻术后水肿，有效降低患者术后肺动脉压力，降低PA-aO2；即使不能减轻全身性的炎性反应，亦可通过减轻肺组织IL-6 、IL-8 和TXB2释放，降低ECC术后肺血管阻力[12]，减少术后机械通气时间和ICU停留时间，但这种益处仅维持到术后6 h[13]。

2.5血液稀释预充于体外循环管路中大量的晶体液致使患者血液稀释。这种血液稀释有利于改善组织灌注。然而，当HCT低于23%的血液稀释可引起脑、肺、心肌等重要脏器组织间隙水肿，导致术后死亡率增加。“控制性的血液稀释”可以减少肺间质水肿，改善术后肺功能。提高预充液的胶体渗透压可以显著减少住院时间。减少预充液则能够促进动脉压、心指数、血管阻力等血流动力学指标以及氧输送能力的改善。

2.6ECC期间持续通气ECC期间停止通气有促进肺循环溶酶体酶释放和激活的作用，导致ARDS。ECC期间间断通气、持续维持气道正压(CPAP)有助于防止ECC手术肺功能的损害。在传统ECC期间用低潮气量维持通气可以显著减少术后丙二醛、髓过氧化物酶及乳酸水平，患者缺血再灌注损伤以及术后炎性反应程度均显著减轻[14]。

2.7肺动脉灌注肺动脉持续灌注有益于深低温低流量ECC术后改善PaCO2，降低血浆TNF-α、IL-8、IL-6水平，减少肺组织ICAM-1表达，肺水含量和组织学亦有明显改善，经肺动脉灌注联合全氟化碳液体通气效果更佳。64例CABG患者的临床经验表明，尽管选择性肺动脉搏动灌注(sPPP)对血清中细胞因子无显著影响，sPPP可以改善ECC术后PA-aO2，减少术后BAL中中性粒细胞和淋巴细胞数量，显著降低趋化因子MCP-1及细胞因子IL-1、IL-8、TNF-α水平，sPPP是通过降低中性粒细胞/单核细胞肺内浸润、减少炎症因子的释放发挥肺保护作用的[15]。目前，肺动脉灌注是临床减轻ECC相关PPD重要方法之一，但合理的灌注液组成成分、灌注时间、流量、灌注液温度，以及灌注方式尚待进一步研究证明。

乌司他丁是一种广谱的蛋白酶抑制剂，用于ECC中对抗术后PPD取得了良好的效果。ECC中使用乌司他丁可显著降低TNF-α、IL-6、IL-8、中性粒细胞弹性酶水平，改善术后PA-aO2、死腔量、肺动态顺应性和静态顺应性，显著减少术后气管插管时间和ICU停留时间。

此外，中性粒细胞弹性酶抑制剂、抗氧化剂、白蛋白、异氟醚、ECC期间控氧灌注以及细胞因子单克隆抗体可能有助于降低ECC术后炎性细胞因子水平，减轻ECC本身对肺脏的损害。

3防治心脏手术ECC以外的肺损害因素

心脏的缺血再灌注损伤诱发的炎性反应是导致心脏手术后肺功能损害的间接因素。缺血后再灌注通过黄嘌呤氧化酶途径诱导氧自由基等介质的产生，氧自由基大量释放导致血管内皮细胞激活、表达P-选择素和整合素。再灌注的初始阶段，内皮细胞的激活将募集并激活中性粒细胞释放细胞毒性物质、细胞因子以及氧自由基，这些物质将进一步激活血管内皮细胞，NOs减少导致NO水平降低，更加重冠状血管痉挛和无复流现象。ECC期间控氧灌注，白蛋白，自由基清除剂的应用以及温血停跳液灌注可能是降低心肌缺血再灌注损伤的有效途径[17-19]。

4结语

麻醉、一过性的心功能不全、儿茶酚胺类药物以及胸廓形态的改变等诸多因素共同导致了ECC术后器官功能，尤其是肺功能的损害。ECC材料以及技术的全面改进将显著促进心脏手术的发展。不用或尽量减少ECC时间可能有利于患者术后肺功能的改善；ECC期间维持肺动脉灌注尽量减少肺组织缺血时间；“肺保护药物”使用；选择性地使用自体肺技术，避免氧合器的人工材料表面与血液的直接接触，减少中性粒细胞肺内滞留和补体激活；使用超滤技术去除炎症因子，尽量减少心内吸引，或使用可控的心内吸引管道，减少气体进入管道系统；ECC时间大于90 min的患者使用LD；完善的心肌保护措施以减少炎症因子的释放等均有益于患者ECC术后肺功能的恢复。

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(收稿日期：2014-04-16)

作者简介：宋晓蓉，博士，副主任医师，Email：xiaorong9028@126.com

基金项目:国家自然科学基金资助项目(81071376)

中图分类号：R654.1

文献标识码：A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.01.040