替格瑞洛治疗急性冠脉综合征患者的Meta分析

刘铭,唐海沁,张亚文,张勇

(安徽医科大学第一附属医院老年心血管科，合肥 230022)



·论著·

替格瑞洛治疗急性冠脉综合征患者的Meta分析

刘铭,唐海沁,张亚文,张勇

(安徽医科大学第一附属医院老年心血管科，合肥 230022)

[摘要]目的 系统评价替格瑞洛抗血小板治疗急性冠脉综合征(ACS)患者的有效性和安全性。方法应用计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆临床对照试验数据库(CCRCT)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文科技期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方医学数据库，检索时限为建库至2014年8月，收集替格瑞洛治疗ACS实验。两名评价员独立评价文献质量和提取资料，并采用RevMan 5.0软件对资料进行Meta分析。结果共纳入8个研究，19 875例患者。(1)替格瑞洛与氯吡格雷抗血小板治疗相比，能够降低心血管原因死亡发生率(OR=0.79，95%CI为0.69～0.91，P<0.01),在进行侵入性治疗时，替格瑞洛亦优于氯吡格雷 (OR=0.80，95%CI为0.67～0.96,P<0.05)。(2)替格瑞洛可显著降低再发心肌梗死事件发生率(OR=0.83，95%C1为0.74～0.94，P<0.01)，在进行侵入性治疗时，替格瑞洛显著优于氯吡格雷 (OR=0.78，95%CI为0.68～0.91，P<0.01)。(3)替格瑞洛与氯吡格雷治疗比较，可降低MACE事件发生率(OR=0.83，95%CI为0.76～0.91，P<0.01)，在进行侵入性治疗时，替格瑞洛亦优于氯吡格雷 (OR=0.82，95%CI为0.73～0.92，P<0.01)。(4)在出血并发症方面，替格瑞洛抗血小板治疗与氯吡格雷相比，差异无统计学意义(OR=1.03，95%CI为0.94～1.13，P>0.05)，在侵入性治疗亚组中，也差异无统计学意义(OR=0.99，95%CI为0.89～1.11,P>0.05)。结论替格瑞洛可降低ACS患者的心血管死亡、再发心肌梗死及死亡、再发心肌梗死或卒中的复合终点事件发生率，且未增加出血风险。

[关键词]冠状动脉疾病;血小板聚集抑制剂;Meta分析

1资料与方法

1.1文献纳入和排除标准

1.1.1研究对象纳入患者均为急性冠脉综合征患者。

1.1.2干预及对照措施对照组及治疗组均给予阿司匹林维持剂量，对照组给予氯吡格雷75 mg，1次/d维持剂量，治疗组给予替格瑞洛90 mg,2次/d维持剂量；在ACS患者中进行侵入性治疗的患者进行亚组分析，包括经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和冠状动脉旁路移植术(CABG)；两组的其他治疗如肝素、GPIIb / IIIa抑制剂、β-受体阻滞剂、他汀类药物均无差异；

1.1.3结局指标主要的观察指标包括心血管死亡，再发心肌梗死，脑卒中及死亡、心肌梗死、脑卒中的复合终点事件；主要并发症为出血。

1.1.4研究类型随机对照试验(RCTs)。

1.1.5排除标准有抗血小板药物使用禁忌证；非治疗性的研究、动物实验和非原始文献；实验设计不严谨；进行了替格瑞洛与其他西药比较，或氯吡格雷组与替格瑞洛不同维持剂量进行比较。

1.2文献检索计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆临床对照试验数据库(CCRCT)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文科技期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方医学数据库，检索时限为建库至2014年8月。中文检索词： “急性冠脉综合征”“心肌梗死”“ST段抬高型急性心肌梗死”“非ST段抬高型急性心肌梗死”“不稳定型心绞痛”“经皮冠状动脉介入术”“冠脉搭桥术”“替格瑞洛”“替卡格雷”，“随机对照试验”“随机”“对照”，英文检索词： “acute coronary syndrome”“myocardial infarction ”“ST segment elevation acute myocardial infarction”“Non ST segment elevation acute myocardial infarction”“Unstable angina pectoris”“percutaneous coronary interention”“Coronary artery bypass surgery”“ticagrelor”“AZD6140”“random controlled trials”“random”“control” “RCT”。

1.3资料提取由两名评价员独立评价和提取资料，应用事先设计的表格从原始文献中提取资料，如遇分歧，通过讨论解决。资料提取包括：受试者临床特征(平均年龄、性别、心血管危险因素、医疗史、ECG改变、肌钙蛋白阳性率等)，干预措施的特点(治疗组与对照组的剂量、给药时间、疗程、伴随治疗等)，疗效评价指标及研究结果等。

1.4质量评价采用Cochrane Reviewer’s Handbook的方法学质量评价标准对纳入随机对照研究进行评价，评价内容包括：①随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏；③是否采用盲法(对病人及研究结果评价者实施盲法)；④失访或退出的报道(包括失访人数和原因)，是否采用意向治疗(ITT)分析；⑤基线可比性。完全满足以上5条质量标准,发生各种偏倚的可能性最小,为A级；部分满足以上质量标准者，发生各种偏倚的可能性为中度，为B级；完全不满足以上质量标准者，发生各种偏倚的可能性为高度，为C级。

1.5统计学处理分析采用RevMan5.0软件对采取的不同干预方案进行Meta分析。各纳入研究的临床异质性采用χ2检验分析，若P≥0.05时可认为多个同类研究间具有同质性，选用固定效应模型进行分析；当P<0.05，I2≥50%时，采用描述性分析；若I2<50%，分析异质性产生的原因，如仍无法判断异质性的来源，但临床及方法学质量组间可认为具有异质性需要合并时，则采用随机效应模型进行分析。

2结果

2.1文献检索结果初检出80篇中文文献和580篇英文文献，通过阅读文题和摘要后初筛出102篇文献，进行全文阅读和质量评价后，按统一纳入和排除标准，最终纳入8项研究[5-12]。

2.2纳入研究的一般特征及质量评价研究共纳入8项研究，包括19 875名研究对象，其中替格瑞洛组9952例，对照组9923例。在本文所纳入的研究中有7项研究的质量等级为B级，而有1项研究的质量等级为C级(表1)。

2.3Meta分析结果

2.3.1 心血管死亡发生率替格瑞洛与氯吡格雷抗血小板治疗相比，能够降低心血管原因死亡发生率 (OR=0.79，95%CI为0.69～0.91，P<0.01)，两组差异有统计学意义。在进行侵入性治疗时，替格瑞洛亦优于氯吡格雷(OR=0.80，95%CI为0.67～0.96,P<0.05)，两组均差异有统计学意义。

2.3.2再发心肌梗死发生率与氯吡格雷比较，替格瑞洛抗血小板治疗，可降低再发心肌梗死事件发生率(OR=0.83，95%CI为0.74～0.94,P<0.01)。在进行侵入性治疗时，替格瑞洛亦优于氯吡格雷(OR=0.78，95%CI为0.68～0.91,P<0.01)，两组均差异有统计学意义。

2.3.3降低MACE事件发生率替格瑞洛与氯吡格雷治疗比较，可降低MACE事件发生率(OR=0.83，95%CI为0.76～0.91，P<0.01)，差异有统计学意义。在进行侵入性治疗时，替格瑞洛亦优于氯吡格雷 (OR=0.82，95%CI为0.73～0.92,P<0.01)，两组均差异有统计学意义。

2.3.4安全性比较在出血并发症方面，替格瑞洛抗血小板治疗与氯吡格雷相比，差异无统计学意义(OR=1.03，95%CI为0.94～1.13，P>0.05)，在侵人性治疗亚组中，也差异无统计学意义(OR=0.99，95%CI为0.89～1.11,P>0.05)。

表1　纳入研究的一般情况和方法学质量评价

注：Y 是；N 未描述;a8项研究均是90 mg/次,2次/d;b8项研究均是75 mg/次,1次/d

3讨论

3.1纳入文献的特征和质量本次纳入的8个RCT研究中，中文文献5篇，英文文献3篇，研究例数为19 875例。根据Cochrane Reviewer′s Handbook随机对照试验的质量评价标准进行评价，评价结果显示有7项研究质量等级为B级，仅1项研究质量等级为C级。

3.2本研究对临床的指导意义在ACS患者中，血小板的聚集发挥了重要作用，因此抗血小板治疗已成为ACS治疗的基石，阿司匹林、氯吡格雷是目前临床常用的口服抗血小板药物，两种药物单独应用于冠心病的疗效已得到较多循证实验的临床证实[13],但仍有部分患者出现再发心肌梗死、支架内血栓等不良反应，并有出血等。替格瑞洛是一种新型的抗血小板药物，其为可逆的P2Y12受体拮抗剂，其对ADP诱导的血小板聚集具有非竞争性拮抗作用[14]，在体内无需经肝脏代谢，因此，起效更快。ONSET/OFFSET研究[15]证明：替格瑞洛(180 mg负荷剂量)比氯吡格雷(600 mg负荷剂量)起效更快，大约在2 h左右血小板抑制的程度达到最高；在给药后的24 h内任何时间，替格瑞洛所产生的血小板聚集抑制(IPA)的程度高于氯吡格雷(P<0.01)；在维持治疗阶段，替格瑞洛治疗组(90 mg,2次/d)的IPA程度仍高于氯吡格雷组(75 mg,1次/d)(P<0.01)。Gurbel等[16]研究表明替格瑞洛的个体差异小，对氯吡格雷低反应患者仍有效性。欧洲心脏病学会(ESC)在2011年已将阿司匹林和P2Y12抑制剂的双联抗血小板治疗推荐NSTE-ACS急性期的一线治疗方案(I/B)，美国心脏病学会基金会(ACCF)/美国心脏学会(AHU)2012年在UA/NSTEMI指南中对于计划实施PCI的UA/NSTEMI的患者，建议应用复合剂量的P2Y12(I/B)[17],2012年ESC推荐在行PCI治疗时进行替格瑞洛联合阿司匹林双重抗血小板治疗(I/A)。

本研究遵循Cochrane系统评价原则，采用Meta分析对替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的临床随机对照试验的疗效性和安全性进行分析。结果显示，替格瑞洛组治疗急性冠脉综合征的在心血管死亡、再发心肌梗死及死亡、再发心肌梗死、脑卒中的复合事件的发生率优于氯吡格雷组，不论是否进行侵入性治疗，且替格瑞洛组不增加患者的出血发生率。

3.3本研究的局限性及未来临床研究的方向本研究存在以下的局限性：①国内外关于替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的研究有限，本研究纳入的文献偏少；所检索的相关文献，评价指标并不完全统一，造成对同一指标评价造成偏倚。②相关文献报道替格瑞洛的不良反应[18]，最常见为呼吸困难，但相关临床试验文章较少，未能对相关不良反应进行评价。

综上所述，根据目前临床试验，替格瑞洛治疗急性冠脉综合征在改善患者预后方面较目前临床上最常用的氯吡格雷疗效好，且不增加出血风险。由于本系统评价受纳入的临床研究的数量及质量影响，仍需更多的高质量的临床对照验证其疗效及安全性，以便更好的指导临床实践。

参考文献

[1]Yusuf S,Zhao F,Mehta SR,et al.Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation[J].N Engl J Med,2001,345(7):494-502.

[2]Husted S,van Giezen JJ.Ticagrelor:the first reversibly binding oral P2Y12 receptor antagonist[J].Cardiovasc Ther,2009,27(4):259-274.

[3]Mijajlovic MD,Shulga O,Bloch S,et al.Clinical consequences of aspirin and clopidogrel resistance:an overview[J].Acta Neurol Scand,2013,128(4):213-219.

[4]Husted S,Emanuelsson H,Heptinstall S,et al.Pharmacodynamics,pharmacokinetics,and safety of the oral reversible P2Y12 antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis:A double-blind comparison to clopidogrel with aspirin[J].Eur Heart J,2006,27(9):1038-1047.

[5]Wallentin L,Richard BC,Budaj A,et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med,2009,361(11):1045-1057.

[6]Cannon CP,Husted S,Harrington RA,Scirica BM,Emanuelsson H,Peters G,et al.Safety,tolerability,and initial efficacy of AZD6140,the first reversible oral adenosine diphosphate receptor antagonist,compared with clopidogrel,in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome:primary results of the DISPERSE-2 trial[J].J Am Coll Cardiol,2007,50(19):1844-1851.

[7]张冬青,田凤军.替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的临床疗效观察[J].中国实用医药,2013,8(31):154-155.

[8]张云梅,张宏,赵燕,等.替格瑞洛在老年急性冠脉综合征患者中的应用[J].中国老年学杂志,2014,3(34):1450-451.

[9]杨晓伟,张君毅,易甫,等.替格瑞洛对急性冠脉综合征择期介入治疗患者近中期疗效观察[J].中华临床医师杂志,2013,10(7):8696-8700.

[10] 刘大一,王智昊.替格瑞洛在老年ST段抬高型心肌梗死患者急诊冠状动脉介入治疗中的应用[J].中国老年学杂志,2014,5(34):2638-2641.

[11] Cannon CP,Harrington RA,James S,et al.Comparison of Ticagrelor with clopidogrel in patients with planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO):a randomized double-blind study[J].Lancet,2010,375(9711):283-293.

[12] 张云梅,张宏,赵燕,等.替格瑞洛在急性非ST段抬高心肌梗死PCI患者中应用的短期临床观察[J].医药前沿,2014，(2):395-396.

[13] 陈明,王茜婷.经皮冠状动脉介入治疗抗血小板治疗现状和进展[J/CD].中国医学前沿杂志:电子版,2011,3(3):43-49.

[14] Storey RF.Pharmacology and clinical trials of reversibly binding P2Y12 inhibitors[J].Thromb Haemost,2011,105 (Suppl1):75-81.

[15] Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al.Randomized double blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease ：the ONSET/OFFSET study[J].Circulation,2009,120(25):2577-2585.

[16] Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al.Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies:the RESPOND study[J].Circulation,2010,121(10):1188-1199.

[17] Anderson JL,Adams CD,Antman EM,et al.2012 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACCF/AHA2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol,2013,61(23):179-347.

[18] Scirica BM,Cannon CP,Emanuelsson H,et al.The incidence of bradyarrhythmias and clinical bradyarrhythmic events in patients with acute coronary sydromes treated with ticagrelor or clopidogrel in the PLATO(Pltatelet Inhibition and Patient Outcomes)trial:results of the continuous electrocardiographic assessment substudy[J].J Am Coll Cardiol,2011,57(19):1908-1916.

Ticagrelor in patients with acute coronary syndrome：a Meta-analysis

LiuMing,TangHaiqin,ZhangYawen,ZhangYong

(DepartmentofGeriatricCardiovascularDiseases,FirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China)

[Abstract]ObjectiveTo systematically evaluate the efficacy and safety of ticagrelor on antiplatelet therapy in acute coronary syndrome (ACS) patients.MethodThe randomized controlled trials (RCTs) on ticagrelor versus clopidogrel for ACS in the PubMed,Embase,CCRCT,CBM,CNKI,VIP,WangFang Date from the date of their establishment to August 2014 were collected.According to the inclusion and exclusion criteria,two reviewers independently screened the studies and evaluate the quality of the iterature,using RevMan 5.0 software for data Meta-analysis.ResultsA total of 8 studies 19875 patients were included.The results showed that ticagrelor can effective improve the prognosis of ACS patients:(1) Ticagrelor can reduced the mortality of cardiovascular causes (OR=0.79,95%CI of 0.69~0.91,P<0.01),and ticagrelor was superior to clopidogrel during invasive treatment(OR=0.80,95%CI of 0.67~0.96,P<0.05).(2) Ticagrelor reduced the incidence of myocardial infarction events (OR=0.83,95%CI 0.74~0.94,P<0.01),during invasive treatment,ticagrelor was significantly better than clopidogrel (OR=0.78,95%CI of 0.68~0.91,P<0.01).(3) Ticagrelor reduced the incidence of MACE events (OR=0.83,95%CI of 0.76~0.91,P<0.01),during invasive treatment,ticagrelor also was superior to clopidogrel (OR=0.82,95%CI of 0.73~0.92,P<0.01).(4) In the complications of bleeding,ticagrelor was not different from clopidogrel (OR=1.03,95%CI of 0.94~1.13,P>0.05),and no statistically significant difference was found in invasive Asian group(OR=0.99,95%CI of 0.89~1.11,P>0.05).ConclusionTicagrelor can reduce cardiovascular death,recurrent myocardial infarction and the composite end point of death,recurrent myocardial infarction,stoke in patients with ACS,and does not increase the risk of bleeding.

[Key words]Coronary;Platelet aggregation inhibitors;Meta-analysis

(收稿日期：2014-09-29)

通信作者：唐海沁，主任医师，博士生导师，Email:tanghq898@sina.com急性冠脉综合征(ACS)是以冠状动脉粥样斑块破裂、血小板聚集和血栓形成为病理基础的一组临床综合征，包括急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)和不稳定型心绞痛(UA)，血小板的聚集在ACS的发生、发展中起重要作用，因此抗血小板治疗已经成为防治ACS的核心内容。氯吡格雷联合阿司匹林的双联抗血小板治疗是目前最常用的抗血小板治疗[1]，但是，氯吡格雷具有某些局限性：氯吡格雷是一种前体药物，在体内需要经过肝脏代谢酶的激活代谢转变为活性代谢产物[2]，该活性代谢产物不可逆的结合于血小板膜上的ADP受体；30%的患者存在着药物抵抗[3]，使再发心肌梗死、支架内血栓的风险增高。替格瑞洛是一种新型的口服非噻吩吡啶类抗血小板药物，为非前体药物，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，个体间差异低，并且能够可逆的阻断P2Y12受体[4]。我们旨在评价和分析国内、外现有替格瑞洛联合阿司匹林治疗ACS的随机试验，评价新型抗血小板治疗在ACS中的有效性和安全性，为更有效的抗血小板治疗ACS提供依据。

作者简介：刘铭,硕士在读,Email：403919935@qq.com

基金项目：安徽省科技攻关项目(12010402116)安徽省卫生厅科技项目(13FR028)

Corresponding author:Tang Haiqin,Email:tanghq898@sina.com

中图分类号：R543.31

文献标识码：A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.03.016