老年术后认知功能障碍及右美托咪啶在其治疗中的作用

余德华

[摘要] 术后认知功能障碍（POCD）是老年患者术后常见的中枢神经系统并发症，表现为记忆力、注意力和计算能力的减退。POCD可致患者康复延迟、住院天数延长及医疗费用增加等，严重时甚至影响患者出院后的生活质量，认识和分析POCD已成为当今麻醉管理的重要课题。POCD是多种影响因素共同作用的结果，评估方法较多且相对主观，没有标准统一的评估，目前虽已有大量动物实验及临床研究，但其发病机制仍不明确。因此全面认识和分析POCD发病机制的进展情况，进一步探讨其预防和治疗方法，具有重要的临床和社会意义。右美托咪定（DEX）是一种新型高效高选择性的α2-受体激动剂，具有镇静镇痛，抗交感作用，抑制应激反应，抑制炎症作用，且不抑制呼吸功能，广泛应用于麻醉重症监护领域。近年来，越来越多的研究表明DEX可改善老年认知功能，降低POCD的发病率。本文就POCD及DEX在老年人POCD治疗中的作用作一综述。

[关键词] 术后认知功能障碍；发病机制；麻醉；右美托咪啶

[中图分类号] R641 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）02（c）-0164-05

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指患者在全麻术后出现的中枢神经系统并发症，常见于接受大手术、急诊术后的老年患者，临床表现为精神错乱、焦虑、人格改变、记忆受损，这种认知功能、独立能力及技巧的变化，称为术后认知功能障碍。随着社会老龄化程度的增加，老年人手术数量逐渐增多且难度增加，老年患者体质存在不同程度的下降，对手术的耐受能力降低，术后出现POCD及死亡率上升[1]。因此，如何改善老年患者的术后认知功能，降低POCD的发病率引起越来越多医学界的重视。

1 POCD病因

目前大量研究显示与POCD发生的相关因素主要有高龄、手术、麻醉、酗酒、受教育程度及基础疾病等。

1.1 年龄

年龄被认为是POCD最重要危险因素之一。研究表明，年龄越高，POCD的发生率越大，对于65 岁以上老年患者，POCD 发生率是年轻患者的2～10倍。Silverstein等[2]研究显示，75岁以上的老年患者POCD的发生率是65～75岁患者的4倍，认为这可能与老年患者血流动力学调控能力有关，同时与老年患者中枢神经系统功能降低也存在一定的关系。随着年龄的增加，肾脏清除药物的能力下降，未清除的有害物质加重了术后认知功能障碍。同时老年患者的肝脏对药物的解毒能力也减弱，药物消除半衰期延长，其清除能力下降。另外，随年龄增加逐渐，老年患者身体的脂肪组织所占体质量比例也随之增加，进而影响到脂溶性药物的分布容积和消除半衰期，影响药物的作用时间。上述这些生理学变化，再加上外科手术本身的创伤和身心的疲劳都会导致老年人POCD的发生。

1.2 手术

POCD多发生于大手术术后，如心脏手术、髓膝关节置换术等。Newman等[3]研究显示在行冠状动脉搭桥术后的患者中超过一半的患者并发POCD，出院5年后仍有高达42%的患者出现POCD，研究显示术后早期POCD的发生对长期POCD的发生有预测作用。另外在非心脏手术患者中，术后POCD的发病率仍然很高，如骨科大手术及上腹部手术分别为13%～41%、7%～17%。手术时间越长、类别越大，围术期出现的创伤应激及炎性反应也越相对较大，发生术后POCD也越高。然而有关手术类型对老年患者的POCD的发生率的影响目前仍有争议。Evered等[4]研究显示心脏冠脉搭桥手术患者术后早期POCD发生率为43%，明显高于非心脏手术患者（17%），但术后3个月POCD的发病率比较差异性无统计学意义（P > 0.05），所以，他们认为术后早期POCD可能与患者术前患者紧张，患者的易感性和残留的麻醉药有关，认为术后3个月POCD的发生与手术麻醉类型本身无关。

1.3 麻醉

1.3.1 麻醉方法 目前有关麻醉方法与POCD的相关性，有不同的看法。有研究者认为相对于局麻患者，全麻术后认知障碍的发生率高，然而，也有研究显示麻醉方法与POCD发生率的相关性较小。Rasmussen等[5]对440例老年患者进行研究后发现，术后7 d局麻组有更好的转归，但在术后3个月局麻组与全麻组之间差异无统计学意义（P > 0.05）。长期随访（术后6个月）的研究发现术后早期全麻组和椎管内麻醉组都有意识降低，但术后6月两组意识的改善则表明使用局麻替代全麻并不降低POCD的发生率。全麻与长期POCD并没有明确的关系，相对来说，区域阻滞麻醉可降低术后早期POCD发病率。

1.3.2 麻醉药 术前用药通常可以使患者情绪安定，减少恐惧，解除焦虑，同时也会使患者产生遗忘的作用。术前抗胆碱能药物中，东莨菪碱的致遗忘作用最强，阿托品次之。研究发现老年患者因为对术前抗胆碱能药物的敏感度增加，术前用药可能影响其认知功能。Feldman等[6]研究证实抗胆碱能药物可导致剂量相关性术后早期认知功能障碍。而有研究发现，术前用药以哌替啶和阿托品合用则会明显减少东莨菪碱与阿片类药物合用时出现的健忘概率。而阿托品2 mg肌注可降低患者复述数字能力，但口服阿托品则对此无影响[7]。吕文明等[8]研究表明，新型抗胆碱药盐酸戊乙奎醚作为全麻术前用药与阿托品相比更易造成老年患者发生POCD，推测这可能与其对中枢M1受体长时程作用高选择性有关。苯二氮■类药物通过增强大脑网状系统和边缘系统突触后膜上的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的神经元的抑制作用而产生顺行性遗忘作用。有研究发现术前使用苯二氮■类并不增加患者POCD的发生率。氯胺酮是N-甲级-D-天门冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体的非竞争性阻断药，低剂量即可显著抑制神经元烟碱受体功能。Culley等[9]研究显示吸入异氟醚后，大鼠脑内β淀粉样物质的产生增加。而此物质在老年痴呆患者表达增多，而老年大鼠的记忆障碍可持续数周。有研究显示，异氟醚通过抑制海马区α4β2亚型乙酰胆碱受体来抑制长时程记忆（long-term potentiation，LTP），推测这是异氟醚影响认知功能障碍的机制之一[10]。研究显示七氟烷可抑制海马LTP，但相对异氟醚七氟醚组患者清醒和恢复较快，对老年人术后早期认知功能的影响小[11-12]。一项关于吸入性麻醉药对老年患者认知功能影响的双盲随机对照试验显示地氟烷与七氟烷对早期认知功能的影响差异性不大，对患者POCD发生率的影响无统计学意义[13]。而静脉吸入麻醉药对比研究中，谭嵘[14]比较异丙酚与异氟烷麻醉对POCD的影响，结果显示相对异氟烷组，异丙酚组患者的认知功能恢复速度较快，POCD的发生率更低，认为其对认知功能影响较小。

1.4 酗酒

研究认为长期饮酒会导致记忆力下降，并且发现酒精可影响多种受体的合成与信号转导，影响神经系统的功能[15]。NMDA受体对长时程突触电位和学习记忆均起重要作用，酗酒者常发生乙醇中毒性“记忆缺失”，研究人员认为这与乙醇抑制NMDA受体有关[16]。已有学者提出酗酒可能为 POCD的危险因素，Hudetz等[17]研究发现，相对不饮酒的老年患者，有多年饮酒史的患者在多项记忆功能方面减退包括即时记忆、数字广度记忆等，此类患者术后并发认知功能下降可能性明显增高。

1.5 其他

此外，受教育程度与老年患者认知功能减退的发生有一定关系，研究发现学历较低者术后较易发生认知功能减退。内分泌疾病如糖尿病也可增加POCD的发病率。

2 发病机制

POCD的发病机制研究至今仍不明，但POCD发生主要其涉及神经系统、内分泌系统以及免疫系统等多个系统。目前研究认为，POCD是在老年患者解剖结构退化、中枢神经系统功能降低，同时又经历手术和麻醉等多种创伤性的打击及多种因素联合作用所致的一种神经功能退行性改变。

2.1 脑功能退化及脑内神经递质改变

人体随着老龄化而解剖结构逐渐老化，功能也随之减退。脑退行性病变主要表现为脑体积减少，沟回变浅，神经细胞数量进行性减少。而脑血管硬化、脑血流阻力加大、脑血流量减少、脑代谢率下降导致脑功能逐渐衰退。伴随老龄化过程中，那神经元所在的皮质区及海马部位的乙酰胆碱含量逐年减少，而基底核区胆碱能神经元逐渐凋亡、坏死致数量减少，最终使脑内乙酰胆碱含量减少，而乙酰胆碱作为一种重要神经递质，主要参与人的注意力、记忆的形成过程。而围术期使用的抗胆碱药物及吸入性麻醉药对胆碱能神经元的功能均有抑制作用，则可能为触发老年患者POCD发生的重要因素。

2.2 应激反应

外界各种创伤、手术麻醉的不同程度的操作常会引起机体的不同大小的应激反应，常表现为一系列神经内分泌反应，应激反应发生后，体里出现皮质醇分泌增加，增加的皮质醇可增加POCD的发生率。手术麻醉的应激引起下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的活动增强，增加了糖皮质激素的合成，而促进糖皮质激素的释放，造成血中的皮质醇浓度不断地升高。术后的疼痛、不适及心理等创伤会减慢糖皮质激素的下降。另有研究表明认知功能的损害与老年人海马神经元损害或激素受体数目减少及皮质激素水平的升高密切相关[18]。另外有研究显示术后皮质醇浓度升高与POCD存在一定关系[19]。在大脑认知功能区中，海马细胞有着十分重要的作用，发现皮质醇对大脑海马细胞会产生可逆性的损害，而长期皮质醇的增高则会引起海马细胞永久性损害，从而造成大脑认知功能区的永久损坏。

2.3 炎性反应

各种手术和麻醉等创伤因素可引发机体围术期的无菌炎症，大量产生的炎症因子如肿瘤坏死因子（TNF-α），白介素-1（IL-1），白介素-6（IL-6）等，这些炎症因子经血脑屏障进入脑内，引起脑组织炎性改变，使神经元细胞水肿，细胞膜通透性增强，影响突触间递质传递，干扰神经冲动传播；这些炎症因子也可激活中枢神经系统中的小胶质细胞，后者作为神经系统的巨噬细胞，激活后则可分泌多种炎症因子、趋化因子而促进炎性反应进入恶性循环，同时释放活性氧和神经毒素，则可对神经元产生损伤作用，海马区的神经元功能受到抑制则可能出现认知功减退。另外，外周血中的巨噬细胞被激活后可通过血脑屏障迁移到脑内海马组织部位，引起炎性反应，导致记忆障碍产生认知功能障碍。临床研究显示，老年骨科患者术后POCD发生时会伴随血中IL-6和TNF-α表达增强[20]。Buvanendran等[21]研究显示全髋关节置换术后患者的脑脊液中出现IL-6表达升高，IL-6通常可反映脑损伤的程度，并对预后有提示作用，IL-6表达升高引起神经炎症与POCD的发生相关联。Terrando等[22]研究证明预防性地给予抗TNF抗体，可减少认知功能障碍的发生。最近，有研究显示，中枢脑池内给予TNF-α抗体同样降低认知功能障碍的发生[23]。有研究显示在骨科手术中给予氟比洛芬酯后，可降低了老年患者早期POCD的发生率，推测这与氟比洛芬酯可抑制前列腺素的生成，减少手术导致的炎症因子TNF-α、IL-1和IL-6的合成释放有关[24]。

3 右美托咪定对POCD的作用及可能机制

盐酸右美托咪定（dexmedetomidine）是一种高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，其α2受体的选择性（α2/α1）为1620∶1，与α2受体的亲和力为可乐定的8倍。α2肾上腺素受体激动剂与α2肾上腺素能受体结合发挥其作用，α2肾上腺素能受体存在于中枢神经系统、外周神经和自主神经节中，特别是在交感传人神经支配的组织内，如血管平滑肌。右美托咪定具有剂量依赖性镇静催眠作用，以及抗焦虑、镇痛和抑制交感活性作用[25]。1999年由FDA批准，右美托咪定首先应用于成人重症监护患者的镇静作用。2009年中国SFDA批准用于全麻患者气管插管和机械通气时的镇静。大量的临床研究显示右美托咪定能减少麻醉中镇痛药用量、稳定围术期血流动力学并降低心肌缺血的发生率，同时对呼吸系统抑制轻微、缺血再灌注损伤具有切断作用。在人体中，α2肾上腺能受体广泛分布于神经系统以及肾脏，肝脏及血管等组织器官中。而在脑组织中α2受体主要集中在脑桥和延髓部位，尤其是蓝斑核部位。在外周神经系统中，脊髓内的α2主要分布于脊髓后角神经元的突触后膜。外界环境刺激激动突触前α2受体，可抑制脑内神经元释放去甲肾上腺素，在疼痛信号传导通路上阻止伤害性刺激信号的中枢神经系统的传导，而刺激突触后α2受体，可引起神经元细胞膜的超极化效应。

3.1 抑制应激反应

在认知功能中，海马细胞起着重要的作用，人的长期及短期记忆与大脑海马结构存在一定的关系，而海马结构的损害可能与皮质醇浓度升高有关。因此要降低老年患者的POCD的发生，可通过抑制术中应激反应、降低皮质醇的分泌等途径来实现。手术前预先给于一定量右美托咪定，在手术麻醉操作开始前，右美托咪定在血液里已达到一定的血药浓度，由于右美托咪定对抑制交感活性有一定的作用，能减弱应激反应的发生，从而降低体里应激激素的分泌。多项研究说明右美托咪定降低POCD的发生可能是由于术前给予右美托咪定可以抑制手术中的应激反应，抑制交感-肾上腺素轴反应，从而降低血皮质醇浓度升高，使血皮质醇的浓度保持相对稳定[26]。

3.2 抑制炎性反应

大量研究显示右美托咪定可抑制炎症反应。有研究显示右美托咪定可降低脓毒血症大鼠的血清中炎症因子IL-6的水平，抑制炎性反应。Kawasaki等[27]在体外培养人全血细胞实验中，证实右美托咪定可以抑制脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）诱导的促炎因子的产生。实验中右美托咪定抑制TNF-α、IL-6、白介素-8（IL-8）、高迁移率族蛋白（high mobilitygroup box-1 protein，HMGB-1）生成。作者推测右美托咪定通过α2肾上腺受体途径和抑制核因子κB的激活作用而产生抑制促炎介质生成作用。Yang等[28]研究了不同剂量右美托咪定对呼吸机相关肺损伤小鼠的肺部炎症的影响，发现高剂量右美托咪定不但能够使肺部的趋化因子（巨噬细胞炎性蛋白-2）浓度降低，而且能够使炎症因子（TNF-α，IL-1β，IL-6）的表达得到抑制。

3.3 减缓脑损伤

郭培培等[29]研究显示在大鼠全脑缺血再灌注即刻给予右美托咪定，可降低脑组织髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）活性及脑组织TNF-α、IL-1β含量，抑制中性粒细胞浸润以及炎症因子的释放；下调胶质纤维酸性蛋白（glialfibrillary acidic protein，GFAP）的表达，抑制星形胶质细胞激活，减轻大鼠全脑缺血再灌注损伤。贺纯静等[30]研究显示给予氟比洛芬酯后可抑制炎性反应，减低术后血S100β和神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）的浓度，并且降低患者POCD的发病率。有研究显示术中持续泵注右美托咪啶可提高老年患者的术后早期MMSE评分，降低POCD的发生率。作者推测可能与降低血中S100β、GFAP及NSE浓度有关[31-32]。

综上所述，在老年患者POCD发病率较高的医疗情况中，术中应用右美托咪定可抑制术中应激反应，抑制炎性反应，改善老年患者认知功能。但其降低POCD发生的具体机制有待进一步研究，目前还没有大规模研究右美托咪定的临床治疗最佳剂量。

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（收稿日期：2014-11-16 本文编辑：苏 畅）