126例HIV/结核分枝杆菌合并感染临床观察

伍秋云，卢祥婵，黄爱春，谢志满，何华伟，朱庆东，苏绮思，李清蓉，阮光靖，欧汝志

AIDS和结核病是全球严重的公共卫生问题，结核病是AIDS患者常见的机会性感染之一，二者相互影响，相互促进，导致疾病进展迅速，改变临床过程。如何有效治疗及控制HIV/结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,MTB）合并感染一直是研究的热点问题。现对我院收治的126例HIV/MTB合并感染者进行临床观察分析，并报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 对2011年1月—2013年8月在我院就诊的HIV/AIDS患者进行筛查，将126例符合以下条件且无心、脑、肾、消化道等慢性疾病及精神疾病者列入研究对象：①年龄18～65岁；②ELISA检测HIV－1抗体阳性并通过实验室免疫印迹试验确证；③入组前30 d内CD4+T淋巴细胞计数＜350个/mm3；④合并肺结核或者肺外结核；⑤入组前均未接受抗结核治疗和高效抗反转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy,HAART）；⑥依从性好，能定期随访，并按时服药（每月漏服药物＜2次）。AIDS诊断符合《艾滋病诊疗指南（2011年版）》[1]。结核病诊断依据中华医学会结核病学分会《肺结核诊断和治疗指南》[2]，肺外结核诊断主要靠病理学和细菌学检查。126例中淋巴结病理阳性33例，痰涂片阳性32例，痰培养阳性12例，大便涂片阳性5例，大便培养阳性3例，临床诊断病例41例。基线CD4+T淋巴细胞计数为23～348个/mm3，其中74例（A组）＜200个/mm3，52例（B组）≥200个/mm3。

1.2 方法 患者接受异烟肼（H）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）和吡嗪酰胺（Z）治疗结核病，肺结核治疗方案为2HREZ/4HR（异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺强化治疗2个月，异烟肼和利福平巩固治疗4个月）；肺外结核方案为2HREZ/10HR（异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺强化治疗2个月后异烟肼和利福平巩固治疗10个月）。结核病治疗2～8周后开始HAART，方案为齐多夫定（AZT）或替诺福韦酯（TDF）┼拉米夫定（LAM）┼依非伟伦（EFV）或洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）。服用LPV/r时将利福平改为利福布汀抗结核治疗。

1.3 观察指标 观察患者治疗后的临床症状，统计病死率、复发率及免疫重建炎性综合征（immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS）发病率。采用流式细胞仪检测法记录HAART 0、12、24和48周时的CD4+T淋巴细胞计数，并记录血常规、肝功能、肾功能等实验室检查结果。

1.4 统计学处理 用CHISS 2004和Excel2007软件进行统计分析。计量资料呈正态分布，用x±s表示。126例治疗过程中CD4+T淋巴细胞计数变化比较用随机区组设计的方差分析（数据正态分布，进行Mauchly球形度检验，不满足球形度对称时，对自由度进行G-G校正）。A、B组治疗过程中CD4+T淋巴细胞计数变化比较用重复测量设计的方差分析（2组数据方差齐，进行Mauchly球形度检验，不满足球形度对称时，对自由度进行G-G校正）。2组率的比较用四格表χ2检验或连续性校正χ2检验或Fisher精确概率检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 126例大部分来自农村，多数为农民。其中男82例，女44例，年龄（38.3±14.4）岁。已婚84例，未婚15例，丧偶27例。通过异性性行为感染112例，同性性行为感染5例，输血感染2例，感染途径不明7例。

2.2 治疗情况 患者均完成结核病治疗，HAART 1年内无死亡及复发结核病病例。治疗过程中出现药物不良反应10例（肝功能异常8例，药物性皮炎2例）。3例不能耐受EFV药物不良反应，改为LPV/r。所有患者在治疗过程中未出现临床失败及免疫学失败。

2.3 IRIS 治疗过程中37例（29.37%）出现IRIS，其中肺部感染14例，淋巴结肿大13例，结核中毒症状加重7例，青霉菌病3例。发生时间为HAART后 7～85 d，平均 36 d。A 组有 28例（37.84%）发生IRIS，B组有9例（17.31%）发生IRIS。二者对比差异有统计学意义（χ2=6.206，P=0.013）。

2.4 HAART后CD4+T淋巴细胞计数上升情况 126例HAART后各时间点CD4+T淋巴细胞计数呈上升趋势，各时间点CD4+T淋巴细胞计数差异均有统计学意义（表1～2）。

表1 126例HAART后各时间点CD4+T淋巴细胞计数(x±s，个/mm3)Table 1 CD4+T lymphocyte count at different time points after HAART in 126 patients(x±s,cells/mm3)

表2 126例随机区组设计方差分析表Table 2 Analysis of variance of random ized block design for 126 patients

2.5 2组不同基线CD4+T淋巴细胞患者治疗后CD4+T淋巴细胞变化情况 为比较不同CD4+T淋巴细胞基线水平（以200个/mm3为分组标准）患者治疗过程中CD4+T淋巴细胞变化情况，对2组进行重复测量设计的方差分析。以CD4+T淋巴细胞计数≥200个/mm3的52例为B组，从CD4+T淋巴细胞计数＜200个/mm3的74例中取前52例（重复测量方差分析要求2组样本量相等）为a组。统计检验结果提示2组间差异有统计学意义，不同测量时间点间差异有统计学意义，组间与测量时间有较差效应。说明随着时间延长，2组CD4+T淋巴细胞计数均较前一个时间点上升，且2组各时间点上升幅度均不相同，B组上升趋势强于a组（表3～4）。

3 讨 论

我国属于结核病高负担国家，AIDS是潜伏及新发MTB感染发展为结核病的最大危险因素。随着AIDS疫情蔓延，HIV/MTB合并感染在我国呈现增长势头，但尚未出现有效的治疗和干预措施。如何有效防治HIV/MTB合并感染是目前的研究热点[3]。

表3 a组和B组不同随访时间CD4+T淋巴细胞计数水平(x±s，个/mm3)Table 3 Comparison of CD4+T lym phocyte count at different follow-up time points between group A and group B(x±s,cells/mm3)

HIV感染破坏CD4+T淋巴细胞，使机体细胞免疫功能受损、失衡[4]。随着CD4+T淋巴细胞减少和功能降低，发生结核病的危险性增加。可通过原发性感染、内源性复燃和外源性再感染3种方式导致结核病发病[5]。AIDS患者如感染MTB，无论CD4+T淋巴细胞水平如何，均应开展HAART[6]。然而我们的研究发现大部分患者在诊断HIV/MTB感染时CD4+T淋巴细胞水平普遍偏低[7]。HIV感染者往往不知道自己已被感染，因而等到确诊治疗时其CD4+T淋巴细胞计数常＜200个/mm3，甚至更低[8]。部分患者因无明显临床症状一直未接受系统检查及治疗，延误诊疗。也有部分患者反复就诊于各家医院而一直未行AIDS及结核病相关检测，导致误诊，此时患者不但没有得到好的救治，同时无形中将疾病传播。HIV/MTB合并感染时会使CD4+T淋巴细胞计数明显下降[7]，也可导致其他机会性感染几率增加，加强并重视对HIV/MTB的筛查非常重要。早发现，早治疗，减少传染源，有助于减轻HIV/MTB感染疫情蔓延。

表4 a组和B组资料重复测量方差分析表Table 4 Repeated measures analysis of variance of group

AIDS暂无特效药物治疗，现主要通过3种或3种以上的抗病毒药物联合治疗，即“鸡尾酒”疗法（HAART），其目的是最大限度抑制HIV复制，重建机体免疫。尽管HAART极大降低了AIDS的发病率和病死率，但目前关于何时开始HAART仍然有不少争论[9]，尤其是HIV/MTB双重感染时，情况就变得复杂了。包括在药物种类、剂量和治疗时机选择及疗程制定等方面均面临诸多问题[10]。MTB因具有生长缓慢，易产生耐药性等特点，治疗上遵循“早期、规律、全程、联用、适量”原则。而抗结核药物和抗病毒药物之间存在复杂的相互作用，研究认为利福平可降低EFV 26%的血药浓度，二者长时间联合使用有可能会影响HAART疗效[6]。本研究显示HIV/MTB合并感染者在HAART后12、24、48周CD4+T淋巴细胞计数均较治疗前升高，提示机体免疫逐渐恢复。CD4+T淋巴细胞升高幅度最大的是HAART后的12周，可能与HAART后HIV复制受到抑制，减少了对CD4+T淋巴细胞的破坏，加之结核病治疗尤其是淋巴结结核病的治疗恢复了淋巴结生发结构，同时减少细胞免疫的消耗等有关，可认为抗结核治疗不影响HAART疗效。对比HAART后各时间点的上升幅度，CD4+T淋巴细胞计数≥200个/mm3组上升趋势高于＜200个/mm3组，提示在CD4+T淋巴细胞计数≥200个/mm3时开展HAART，机体免疫重建良好。本研究只观察到HAART后1年内，对1年后的长期疗效仍须进一步观察。

目前认为IRIS可能是因为HAART后CD4+T淋巴细胞计数上升，重建免疫体系，产生针对体内亚临床感染或HAART前已经治疗过的致病原的过度免疫反应，从而导致患者临床状况的恶化。治疗前基线CD4+T淋巴细胞计数越低，IRIS的发病率越高[11]。本研究对比了不同CD4+T淋巴细胞水平的IRIS发病率，CD4+T淋巴细胞计数＜200个/mm3组明显高于≥200个/mm3组，2组比较差异有统计学意义。IRIS的表现形式以肺部感染、淋巴结肿大及结核中毒症状加重多见，其中淋巴结肿大病理结果提示绝大多数为淋巴结结核[12-13]。HIV/MTB合并感染者HAART后出现临床症状加重，排除其他机会性感染，首先须考虑IRIS，加强抗结核治疗及使用激素或非甾体类消炎镇痛药治疗，也能取得良好的临床疗效。

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