原发性老年肌肉衰减综合征的研究现状和防治策略

吴红梅，杜焕民，宋　崑，黄国伟(综述)，牛凯军，※(审校)

( 1.天津医科大学公共卫生学院营养与食品卫生学系，天津 300070； 2.天津医科大学总医院健康管理中心，天津 300070)

原发性老年肌肉衰减综合征的研究现状和防治策略

吴红梅1△，杜焕民1△，宋崑2，黄国伟1(综述)，牛凯军1，2※(审校)

( 1.天津医科大学公共卫生学院营养与食品卫生学系，天津 300070； 2.天津医科大学总医院健康管理中心，天津 300070)

摘要：原发性老年肌肉衰减综合征是随年龄增加出现的渐进性肌肉量减少，肌力减弱和身体活动能力衰退的状态，是失能、半失能，疾病发生、恶化乃至死亡的主要高危因素之一。全身性炎症水平亢进，生长激素信号系统衰减以及激素水平的下降是本征发生的主要机制。此外，肌肉卫星细胞的数量减少和功能减弱，多种细胞内信号通路以及细胞内泛素蛋白酶系统也参与本征的发生。其形成机制的阐明和防治方法的开发成为老年医学领域中重要课题之一。

关键词：原发性老年肌肉衰减综合征；肌肉卫星细胞；炎症信号通路；成长因子信号通路

目前，我国面临史无前例的社会老龄化。随着年龄增加，身体出现的一个重大变化就是持续性的骨骼肌质量减少及其引起的肌力和身体功能下降[1]。这种伴随年龄增加出现的肌肉组织变化被称为原发性老年肌肉衰减综合征[2-3]。它能引起一系列严重后果如跌倒，失能，半失能，疾病的发生，恶化乃至死亡等[4-5]。原发性老年肌肉衰减综合征最早是由美国研究者Rosenberg于1989年提出的新复合词。“sarco” 和“penia”两词均源于希腊语，分别是“肉、肌肉”和“减少、消失”的意思，借以描述随着年龄的增加肌肉减少的状态。人体从40岁开始就可发生肌肉质量的减少，50岁后平均每年减少1%~2%，而80岁后肌肉质量减少可高达50%[6]。预计到2050年原发性老年肌肉衰减综合征的患病人群将超过2亿[7]。原发性老年肌肉衰减综合征的发生涉及多种机制，包括蛋白质合成抑制和分解促进，自我吞噬功能亢进，钙蛋白酶活化[8]，运动神经元丧失，线粒体功能减退，内分泌系统、激素水平的变化等[9]。该综述将系统地总结目前为止原发性老年肌肉衰减综合征的形成机制和防治研究成果并展望今后的研究方向，为老年肌肉衰减综合征发生机制的进一步研究和长期有效防治策略的开发提供科学依据。

1原发性老年肌肉衰减综合征的定义评估及诊断

1.1定义随着老年肌肉衰减综合征和老化机制研究的不断深入，2010年在欧洲老年医学会的倡议下欧洲老年肌肉衰减综合征工作小组成立，决定对老年肌肉衰减综合征做出一个统一的定义及临床诊断标准。该组织最后推荐用肌肉质量及肌肉功能(力量及性能)两方面的同时下降来定义老年肌肉衰减综合征，认为原发性老年肌肉衰减综合征是一种随年龄增加，以骨骼肌质量下降、骨骼肌力量和功能减退为特征的综合退行性病征[7]。

1.2评估

1.2.1肌肉质量的测定和评估肌肉质量的测定方法有很多种，主要包括计算机断层扫描、磁共振、生物电阻抗分析、双能X线吸收等，其测定精确度存在一定程度的差异，同时其测定费用，实用性也不尽相同。一般采用较普遍的是双能X线吸收和生物电阻抗分析技术。

1.2.2肌力测定精确有效的肌力测定方法较少，用握力计来测定握力的方法具有简单、廉价、快捷的优点，握力与下肢腿部力量、膝关节扭力及腓肠肌小腿骨骼肌横断面积高度相关，因此广泛地应用于临床及调查研究。

1.2.3身体活动能力身体活动能力的测定方法较多，包括简短体能试验、步速、6 min行走试验、椅子内站立行走试验、台阶攀爬试验等。其中步速的测量具有简单、方便、廉价的优点[10]。受试者以通常的速度行走4 m，用平均速度来评估其身体活动能力。

1.3原发性老年肌肉衰减综合征的简易诊断程序肌肉衰减综合征的诊断需要从肌肉质量、肌力、身体活动能力三方面进行评估。当肌肉质量、肌肉力量、身体活动能力低于青年参照人群均值的两个标准差，即可诊断为老年肌肉衰减综合征。在综合上述众多诊断方法后，可以制订出老年肌肉衰减综合征判定的简易流程图(图1)。

图1　老年肌肉衰减综合征的得易诊断程序[10]

2高危因素和发病机制

原发性老年肌肉衰减综合征的发生是以年龄增加为基础，涉及多种病因的退行性变化。身体活动水平和饮食情况都是老年肌肉衰减综合征的可调控的主要外在要因。另外，体内肌肉组织干细胞-肌肉卫星细胞的数量和机制，神经内分泌以及炎症水平等的变化也是本征形成的主要病理机制。

2.1活动量不足长期久坐的生活方式、卧床、缺乏运动等使肌肉处于零重力，无压力负荷的状态，均可造成肌肉质量及力量的减退。研究表明生活中活动量多的人在年老时拥有较多的瘦体重和肌肉质量，而增加锻炼可明显提高肌肉力量。并且当肌肉质量发生轻微减少时，通过锻炼也可以对其进行预防[11]。

2.2营养缺乏老年人的摄食量与青年人比较明显下降，很容易造成营养不足。低蛋白摄入与肌肉质量下降明显相关，膳食营养补充可作为预防老年肌肉衰减综合征的重要调整因素。

2.3肌肉卫星细胞的数量减少和功能减退肌肉卫星细胞是位于肌肉组织细胞膜与基膜之间的干细胞，具有多分化能，直接参与肌肉的合成代谢和损伤后的组织修复[12-13]。随着年龄增加，内分泌、自分泌和旁分泌等的变化，肌肉卫星细胞的数量和功能明显减弱[14]。有研究团队使用自然发证高龄小鼠模型发现天然保健食品蜂王浆和饮料咖啡能通过蛋白激酶B(又称Akt)信号通路促进肌肉卫星细胞的增殖能力和肌肉损伤后的修复能力，并增加了高龄小鼠的肌肉质量和力量[15-16]。因此，维持肌肉卫星细胞数量和功能对于原发性老年肌肉衰减综合征的防治具有重要意义。

2.4肌肉蛋白合成与分解信号通路的变化骨骼肌质量的维持源于肌肉蛋白合成与分解间的平衡，当蛋白合成抑制或分解增加就会造成骨骼肌质量的减少[8]。肌肉衰减涉及几种不同的细胞信号通路引起细胞程序化凋亡，蛋白质降解增加，以及肌卫星细胞活性降低(图2)[8]。磷脂酰肌醇-3-羟激酶(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase,PI3K)/Akt/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通络在细胞周期和凋亡过程发挥重要作用，许多生长因子通过这一通路发挥作用，从而参与调控细胞生长、增殖等过程。随着年龄的增长，一些激素的水平及敏感性逐渐发生改变进而影响肌肉蛋白的合成分解状态[17]。当生长激素缺乏或者长期大量使用糖皮质激素时，Akt通路受到抑制，进而使mTOR活性减弱，造成蛋白质合成减少。

图2　肌肉蛋白合成与分解信号通路　IGF-1：胰岛素样生长因子1; TNF-α:肿瘤坏死因子α； PI3K:磷脂酰肌醇-3-羟激酶； Akt:蛋白激酶B； mTOR:雷帕霉素靶蛋白； IKK：核因子κB抑制蛋白激酶； NF-κB:核因子κB； FOXO：叉头框蛋白； MAFbx:肌萎缩F-box蛋白； Atrogin-1:萎缩相关蛋白基因1; MuRF-1:肌肉环状指基因1

核因子κB通路是肌肉萎缩的核心通路。压力、氧化应激等使细胞内炎性因子水平增高导致核因子κB通路激活，核因子κB进入细胞核激活肌肉环指蛋白使泛素蛋白酶体途径活化，引起肌细胞内各种蛋白的降解，产生肌肉萎缩[18]。泛素蛋白酶系统是肌肉蛋白降解最主要的途径，Atrogin-1和 MuRF-1是泛素蛋白酶系统的E3连接酶，是控制泛素蛋白酶系统降解蛋白质的重要调节因子。一方面，细胞活素肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素6 等可通过活化MuRF-1参与泛素蛋白酶体途径的激活[19]；另一方面，还可引起DNA断裂以及刺激核因子κB产生蛋白酶8诱导细胞凋亡[20]。磷酸化状态下的叉头框蛋白能抑制E3连接酶，使泛素蛋白酶体途径不被活化。当血管紧张素Ⅱ水平增高，叉头框蛋白去磷酸化导致胱天蛋白酶3激活，肌动蛋白肌球蛋白断裂分解，最终被泛素蛋白酶系统降解[20]。

2.5其他信号通路变化Notch和Wnt是决定干细胞及前体细胞命运(分化和增殖等)的重要信号通路[21]。Notch信号系统活性降低与肌肉损伤后的修复不良有关。研究发现当成年小鼠的Notch信号系统活性被强制抑制时，出现了与高龄小鼠类似的肌肉退行性现象[22]。另外，研究表明随着年龄增加，Wnt信号通路活性化增强能促进肌肉卫星细胞向成纤维细胞方向分化[23]。尽管Notch和Wnt信号通路对肌肉卫星细胞的增殖和分化功能的详细机制尚未阐明，但由于原发性肌肉衰减综合征患者肌肉组织纤维化和脂肪化明显增加，所以年龄对肌肉卫星细胞多分化能作用机制阐明将有望成为今后重要研究领域之一。

2.6基因多态型基因多态型研究对易患人群的筛查，个体化防治策略的开发以及本征形成机制的进一步探讨提供重要科学依据。这类研究到目前为止主要集中在欧美诸国。根据原发性老年肌肉衰减综合征发病机制中的一些关键靶点，许多研究探讨了基因多态型与发性老年肌肉衰减综合征的关联，包括胰岛素样生长因子1启动子多态型、基质金属蛋白酶多态型、血管紧张素转换酶基因多态型，α辅肌动蛋白基因多态型等。尽管一些研究发现了某些基因多态型与发性老年肌肉衰减综合征的关联，但是相关研究对人种、民族差异的探讨非常局限。另外，众多研究显示原发性老年肌内衰减综合征的发生和发展存在多因素共同作用机制，因此需要进一步的研究探讨多因子基因多态型对原发性老年肌内衰减综合征的共同作用。

3防治方法

3.1激素补充疗法目前对于老年肌肉衰减综合征尚无安全有效的药物治疗方法。现阶段研究最广泛的是各类激素疗法。激素水平的下降在老年肌肉衰减综合征的发生、发展过程中扮演着重要角色。胰岛素生长因子1是促进肌肉生长和修复的一个重要因子，而由脱氢表雄酮转化而来雄激素可促进胰岛素生长因子1的产生[24]。因此，可以考虑补充脱氢表雄酮或睾酮来改善老年肌肉衰减综合征，但是目前的研究结果尚未得出统一结论。另一些研究虽然证实激素补充能提高肌肉质量和肌肉功能，但是也随之产生了一些不良反应，更有研究发现高剂量的睾酮补充弊大于利[25]，可产生严重的心血管事件，如血栓、高血脂、前列腺癌等不良结局[26-27]。最近美国医学会杂志的一项回顾性队列研究结果显示，睾酮补充存在显著性增加心血管疾病的危险[28]。

3.2运动、抗阻训练老年人的生活方式具有活动量低、长期久坐的特点，因此可以采用运动训练来逆转或减缓老年肌肉衰减综合征[29]。在众多运动方法中，进行性抗阻训练被认为是最有效的方法，单独一般的有氧运动与抗阻训练相比并不能很好地促进老年人肌肉质量及肌肉力量的增加[30]。抗阻训练能使肌肉质量和肌肉力量得到明显改善，肌纤维体积也相应增大。并且抗阻训练能抑制肌生成抑制素的生成[31]。但是，抗阻训练应用于老年人灵活性较差，并且长时间抗阻训练停止后对肌肉产生的影响并不十分清楚[32-33]。

3.3营养补充营养补充对于老年人具有简单、可及性好的特点，并且适用于各年龄段的老年人。对老年人进行蛋白和能量补充后产生了持续性的体质量增加，并且与未进行营养补充的人比较病死率也明显降低[32]。另外，营养素的构成也很重要。例如，亮氨酸能通过直接激活mTOR及下游的4E结合蛋白和核糖体S6蛋白激酶蛋白合成信号通路来促进肌肉蛋白合成，从而减缓肌肉的减少。另外，可以根据协同原理采取多种治疗方式相结合的形式，例如已观察到蛋白补充和体育锻炼相结合可产生协同作用[34]，而在没有锻炼的刺激下，补充氨基酸并未见蛋白质合成的增加[35]。

4我国研究现状及应对策略

目前，虽然老年肌肉衰减综合征对老年人健康的影响越来越受到医疗工作者及研究者的关注，并且研究不断深入，但是明确有效的预防及治疗方法仍未形成，加之老年肌肉衰减综合征的发生涉及多个方面，如何让充分了解老年肌肉衰减综合征的发生、发展机制从而进行有针对性的治疗也受到了限制，尤其是药理治疗尚未发现一种安全有效的药物。营养摄取对预防老年肌肉衰减综合征具有极其重要的作用，因此安全、有效的新型营养保健品的开发可作为预防老年肌肉衰减综合征的重要突破点。

现阶段我国对老年肌肉衰减综合征的研究较少，有关机制阐明和药物研发所必需的肌肉干细胞高纯度分离和功能分析技术尚未见报道[36-37]。因此，无论是从机制还是方法，加深对老年肌肉衰减综合征的研究形成适用于国人的研究数据都成为迫切需要。一方面，需要从基础实验方面进行机制的阐明，进而进行预防药物的开发；另一方面，也需要建立大规模人群队列探索分析其高危因素和基因易患性。从目前国内研究来看，我国相关领域基础研究还处于起步阶段，比较高端的研究技术还处于空白状态。而Niu[15]及Guo等[16]研究团队经过多年探索，在我国首次成功树立此研究技术并发表了较高水平本领域英文论文。今后将充分利用此技术优势，在阐明本征的慢性炎症机制同时，从天然成分特别是中药成分中探索具有针对性的防治药物。

5展望

目前，对于原发性老年肌肉衰减综合征的形成机制至今仍然存在很多争议，且无标准有效的防治方法，尽管原发性老年肌内衰减综合征的机制和防治研究取得了一定的进展，但是需要进一步的研究以阐明多因子和多信号通路的交互作用以及是否存在其他发病机制，并树立具有针对性的长期防治策略。此外，通过基因多态型分析，探索易患人群研究也有待进一步展开。

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Research Progress and Prevention and Therapy of Sarcopenia

WUHong-mei1,DUHuan-min1,SONGKun2,HUANGGuo-wei1,NIUKai-jun1,2.(1.DepartmentofNutritionandFoodScience,SchoolofPublicHealth,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070，China; 2.HealthManagementCenter,TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,Tianjin300070，China)

Abstract：Sarcopenia is defined as the loss of skeletal muscle mass and strength with age.Sarcopenia can potentially lead to a multitude of adverse consequences such as disability and morbidity.Elevated inflammatory cytokines,growth hormone signal attenuation and a decline in hormones are major risk factors for sarcopenia.Furthermore,loss in function and number of muscle satellite cells are another mechanism.Multiple signaling pathways,the ubiquitin-proteasome system are also related to the development of sarcopenia.Therefore,clarifying the pathogenesis and developing the prevention and treatment is one of the important topics in the field of Gerontology.

Key words:Sarcopenia; Muscle satellite cells; Inflammatory signaling pathway; Growth factors signaling pathway

收稿日期：2014-07-28修回日期：2014-10-26编辑：楼立理

基金项目：天津市科技支撑计划重点项目(11ZCGYSY05700，12ZCZDSY20400，13ZCZDSY20200)；天津医科大学科学基金 (2010KY28)；天津市滨海新区大港区域农业(社会发展)科技项目(2013-02-04，2013-02-06)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.042

中图分类号：R151

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)10-1843-04