各炎症因子在细菌性血流感染所致脓毒症早期诊断中的价值*

许晓兰　许　鹏　於江泉　陈齐红　邵　俊　林　华　郑瑞强

江苏省苏北人民医院　1　重症医学科　2　普外肝胆外科，江苏省扬州市　225001

论著

各炎症因子在细菌性血流感染所致脓毒症早期诊断中的价值*

许晓兰1许鹏2於江泉1陈齐红1邵俊1林华1郑瑞强1

江苏省苏北人民医院1重症医学科2普外肝胆外科，江苏省扬州市225001

摘要目的：通过检测细菌性血流感染所致脓毒症患者及非脓毒症患者外周血中PCT、NT-proBNP及血常规的水平，探讨各炎症因子在细菌性血流感染所致脓毒症患者的早期诊断中的价值。方法：回顾性分析127例确诊为细菌性血流感染所致脓毒症患者和同期非脓毒症患者139例的临床资料，分析这些患者入ICU 1h内上述炎症因子水平的差异，绘制各炎症因子的受试者工作特征曲线(ROC曲线)，根据曲线下面积(AUC)来评价各炎症因子对细菌性血流感染所致脓毒症的早期诊断价值。结果：细菌性血流感染所致脓毒症组患者的血PCT、NT-proBNP及N水平均明显高于非脓毒症对照组(P<0.05)。G-杆菌组患者的血PCT、NT-proBNP水平均明显高于G+球菌组(P<0.05)。细菌性血流感染所致脓毒症患者的ROC曲线表明：PCT、NT-proBNP的AUC为0.843、 0.820。G-杆菌组患者的ROC曲线：PCT、NT-proBNP的AUC为0.920、 0.863。 G+球菌组患者的ROC曲线：PCT、NT-proBNP的AUC为0.735、 0.760。结论：血PCT、NT-proBNP对细菌性血流感染所致脓毒症患者早期诊断有预测价值，以PCT对G-杆菌血流感染所致脓毒症的早期诊断价值最为特异。

关键词炎症因子降钙素原N末端B型钠尿肽原脓毒症

The Value of Different pro-inflammatory Factor in Early Diagnosis Sepsis

XU Xiaolan#, XU Peng,YU Jiangquan,etal.#DepartmentofIntensiveCareMedicine,SubeiPeople’sHospital,YangzhouCity，JiangsuProvince225001

ABSTRACT Objective:To investigate the expression of different inflammatory variables, such as procalcitonin (PCT), N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP), white blood cell (WBC), and neutrophil (N) in both bacterial bloodstream infection patients and concurrent control non-septic patients, in order to assess the value of these variables in early diagnosis of sepsis.Methods:The clinical data of 127 patients of bacterial bloodstream infection with clinical diagnosis of sepsis and 139 concurrent control non-septic patients were analyzed retrospectively. The different inflammatory variables within 1 hour of sepsis were compared. The receiver operating characteristic (ROC) curve of inflammatory variables for the diagnosis of sepsis was plotted. And their diagnostic value for sepsis was evaluated according to area under ROC curve (AUC).Results:The levels of the variables,including PCT,NT-proBNP,and N content in the bacterial bloodstream infection group were significantly higher than that control non-septic group.There was no significant difference in WBC between two groups.The levels of the variables, including PCT and NT-proBNP content in the G-bacterial bloodstream infection group were significantly higher than that G+ bacterial bloodstream infection group.There was no significant difference in WBC and N between two groups.The ROC curve in patients with the diagnosis of sepsis due to bloodstream infection showed that AUC for PCT was 0.843，and AUC for NT-proBNP was 0.820.The ROC curve in patients of G-bacterial bloodstream infection group showed that AUC for PCT was 0.920,and AUC for NT-proBNP was 0.863.The ROC curve in patients of G+ bacterial bloodstream infection group showed that AUC for PCT was 0.735, and AUC for NT-proBNP was 0.760.Conclusion:The plasma PCT,NT-proBNP, and PLT have early predictive value in the bacterial bloodstream infection. PCT has the most specific value for diagnosis of G- bacteriemia bloodstream infection.

KEY WORDS Inflammatory cytokines,Procalcitonin,N-terminal pro-brain natriuretic peptide,Sepsis

脓毒症(Sepsis)是由感染引起的全身炎症反应综合征(Systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，可发展为严重脓毒症(Severe sepsis)和脓毒性休克(Septic shock)。近年脓毒症的发病率不断上升，病死率居高不下，脓毒症的治疗重在及时，如果能在脓毒症1h内得到正确的诊治，患者的存活率将达到 80% 以上；而在6h之后才被诊治，患者的生存率即会下降至 30%。如何早期识别脓毒症，把握黄金时间，及早进行抗感染、液体复苏及重要脏器功能支持，是降低病死率、改善预后的重中之重。目前临床上最常用的实验室诊断方法包括血常规、C反应蛋白(CRP)等，但这些指标或多或少存在敏感性及特异性不高的缺陷。血培养被认为是血流感染诊断的“金标准”[1]，但其存在耗时长、阳性率偏低、可能污染等缺陷，因而寻找更快速而简便的实验室指标早期诊断脓毒症成为研究的热点。本研究回顾性分析了我院重症监护病房(ICU)确诊为脓毒症并且血培养阳性临床确诊为脓毒症患者和同期非脓毒症患者的早期外周血中的降钙素原(PCT)、N末端B型钠尿肽原(NT-proBNP)、白细胞计数(WBC)及中性粒细胞计数(N)等炎症因子水平差异，探讨各炎症因子在细菌性血流感染所致脓毒症患者早期诊断中的意义。

1资料与方法

1.1一般资料本研究回顾性分析2012年8月-2014年7月我院ICU确诊为细菌性血流感染所致脓毒症患者127例，其中男77例，女50例；年龄19~83岁，平均年龄(62.8±7.1)岁。并收集同期住院的非脓毒症患者139例，其中男83例，女56例；年龄21~86岁，平均年龄(61.9±7.8)岁。所有患者在入ICU 1h内且在抗生素应用前均进行血培养，并同时检测外周血中炎症因子，且根据入ICU 48~72h内血培养结果分为细菌性血流感染所致脓毒症组和非脓毒症对照组，其中血培养阳性组依据血培养菌种结果分为G-杆菌组和G+球菌组。所有血培养阳性的脓毒症患者的病情均符合2012年国际脓毒症定义的脓毒症诊断标准[2]，而非脓毒症对照组患者均因非感染性疾病入住ICU。排除标准： (1)年龄<18岁；(2)入住ICU时间<24h；(3)心功能不全或有心脏基础疾病；(4)使用免疫抑制剂或自身免疫性疾病；(5)甲状腺癌或小细胞肺癌；(6)孕妇；(7)多种细菌血培养阳性或真菌血培养阳性； (8)血培养阴性，但临床诊断为脓毒症患者。本研究符合医院伦理学要求，并经医院医学伦理委员会批准，所有治疗和检查结果均获得患者及家属的知情同意。两组患者在性别、年龄等一般情况方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法所有患者在入住ICU 1h内按照卫生部颁布的标准操作规程进行血培养检查，同时抽取外周血PCT、NT-proBNP和血常规等指标。其中，PCT、NT-proBNP测定采用电化学发光法，血培养采用全自动血培养仪进行血细菌培养。建立各炎症因子对细菌性血流感染所致脓毒症患者的ROC曲线，并根据曲线下面积(AUC)评价各炎症因子对细菌性血流感染所致脓毒症的早期诊断价值。

2结果

2.1脓毒症组与非脓毒症对照组患者的各炎症因子水平比较脓毒症组患者的血PCT、NT-proBNP及N水平均明显高于非脓毒症对照组(P<0.05)，两组间WBC水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　脓毒症组与非脓毒症对照组患者的各炎症因子水平比较

2.2G+球菌组与G-杆菌组患者的各炎症因子水平比较G-杆菌组的血PCT、NT-proBNP水平均明显高于G+球菌组(P<0.05)，两组间WBC及N差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2　G+球菌组与G-杆菌组患者的各炎症因子水平比较

2.3各炎症因子水平在细菌性血流感染所致脓毒症患者早期诊断中的效应

2.3.1细菌性血流感染所致脓毒症患者各炎症因子的ROC曲线：见图1。PCT诊断细菌性血流感染所致脓毒症的AUC为0.843，最佳诊断临界值为3.275ng/ml；以PCT>3.275ng/ml来诊断细菌感染所致脓毒症，其敏感性为66.1%，特异性为82.7%。NT-proBNP诊断细菌性血流感染所致脓毒症的AUC为0.820，最佳诊断临界值为2 270pg/ml；以NT-proBNP>2 270pg/ml来诊断细菌感染所致脓毒症，其敏感性为74.0%，特异性为77.0%。提示PCT在细菌性血流感染所致脓毒症早期预测诊断价值的特异性较高，敏感性较差，而NT-proBNP的敏感性和特异性均一般。

图1细菌性血流感染所致脓毒症患者各炎症因子的ROC曲线

2.3.2G-杆菌血流感染所致脓毒症患者各炎症因子的ROC曲线：PCT诊断G-杆菌血流感染所致脓毒症的AUC为0.920，最佳诊断临界值为4.25ng/ml；以PCT>4.25ng/ml来诊断G-杆菌血流感染所致脓毒症，其敏感性为83.8%，特异性为91.4%。NT-proBNP诊断G-杆菌血流感染所致脓毒症的AUC为0.863，最佳诊断临界值为3 085pg/ml；以NT-proBNP>3 085pg/ml来诊断G-杆菌感染所致脓毒症，其敏感性为81.1%，特异性为77.0%。提示PCT在G-杆菌血流感染所致脓毒症早期预测诊断价值的敏感性及特异性均较高，其次为NT-proBNP。

2.3.3G+球菌血流感染所致脓毒症患者各炎症因子的ROC曲线：PCT诊断G+球菌血流感染所致脓毒症的AUC为0.735，最佳诊断临界值为1.25ng/ml；以PCT>1.25ng/ml来诊断G+球菌血流感染所致脓毒症，其敏感性为66.0%，特异性为62.6%。NT-proBNP诊断G+球菌血流感染所致脓毒症的AUC为0.760，最佳诊断临界值为1 140pg/ml；以NT-proBNP>1 140pg/ml来诊断G+球菌感染所致脓毒症，其敏感性为79.2%，特异性为66.9%。提示PCT在G+球菌血流感染所致脓毒症早期预测诊断价值的敏感性及特异性均不高，而NT-proBNP的敏感性稍高，特异性不高。

3讨论

血流感染是人体被病原菌侵袭所致细菌播散入血后最严重的感染，当病原菌在血液中繁殖或释放各种毒素时，可引起SIRS，进而可引起严重脓毒症以及脓毒性休克。血流感染是导致ICU患者死亡的重要原因之一，虽然血培养为血流感染脓毒症的“金标准”，但由于其本身的局限性，结合ICU多数患者在进行血培养之前已进行抗感染治疗，血培养很难及时准确的为临床诊断提供信息，即使血培养阳性时患者可能已处于感染严重阶段，导致病死率居高不下。而传统上的WBC、N及CRP，由于敏感性及特异性不高，难以准确的指导临床诊治，需要借助一些能够迅速并准确的反应脓毒症的标记物，更好的指导临床医师进行早期诊断并及时治疗脓毒症，进而降低病死率。因此，近年来很多研究者开始探索血清中PCT、CRP等炎症标记物在血流感染所致脓毒症早期诊断中的意义。但是鲜有研究报道NT-proBNP在脓毒症患者早期诊断中的价值，本研究在探讨WBC、N传统炎症因子的同时，在排除心功能不全及心脏基础疾病后，初步探讨PCT及NT-proBNP在细菌性血流感染所致脓毒症患者早期诊断中的意义。

PCT是一种新型的炎性标记物，由甲状腺C细胞、肺或肠道的神经内分泌细胞分泌，由116个氨基酸组成的多肽，其编码基因位于11号染色体的CALC-I上[3]。正常情况下，人体血清中PCT的含量微乎其微，但是在发生感染的情况下，尤其发生脓毒症时，PCT由甲状腺外器官合成分泌，患者血清中的PCT会明显升高[4，5]，因此，PCT成为早期诊断感染的重要指标。研究认为，PCT具有生成早，在感染2~6h即可升高，12h达高峰，生成后稳定性好，不受温度、体内外环境影响，不容易降解，半衰期长达24h，可随时检测，且PCT可用于判断感染的严重程度[5]。本研究认为，脓毒症组患者早期外周血中PCT明显高于非脓毒症对照组，且G-杆菌组患者早期外周血中PCT高于G+球菌组。PCT诊断细菌性血流感染所致脓毒症的AUC为0.843，PCT诊断G-杆菌血流感染所致脓毒症的AUC为0.920，且其敏感性、特异性高达83.8%、 91.4%。提示PCT可用于预测细菌性血流感染所致脓毒症，尤其对G-杆菌血流感染所致脓毒症具有重要的早期诊断价值。

NT-proBNP又称N末端B型钠尿肽原，1988年由日本学者Sudoh T等[6]从猪脑内分离出来的一种利钠多肽，是由心肌细胞合成的具有生物学活性的天然激素，主要由心室表达，同时也存在于脑组织中。脓毒血症患者大量炎性因子释放，这些炎性因子除了对心脏有毒性作用，还可以介导BNP基因的表达[7]，从而使得脓毒症患者NT-proBNP水平升高。Rivers[8]等分析了252例严重脓毒症患者，发现早期脓毒症患者往往伴有NT-proBNP水平的升高，NT-proBNP可作为预测脓毒症患者严重程度的指标，其水平的高低与器官和心肌功能障碍、组织细胞缺氧等有关。郭少卿[10]等的研究认为，NT-proBNP可作为判断脓毒症患者预后的生物标记物。本研究认为，脓毒症组患者早期外周血中NT-proBNP明显高于非脓毒症对照组，且G-杆菌组患者早期外周血中NT-proBNP高于G+球菌组，这可能与G-杆菌产生内毒素，进而对心肌抑制更强，引起早期外周血中NT-proBNP水平明显升

高有关。NT-proBNP诊断细菌性血流感染所致脓毒症的AUC为0.820，NT-proBNP诊断G-杆菌血流感染所致脓毒症的AUC为0.863，提示NT-proBNP对于判断细菌性血流感染所致脓毒症，尤其是G-杆菌血流感染所致脓毒症具有重要的诊断价值。

综上所述，脓毒症的病情复杂，目前对于其发病机制的认识仍较为有限。炎性因子激活、心肌损伤是脓毒血症休克和严重脓毒血症较常见的早期病理生理变化。早期评估脓毒血症病情严重程度，实施早期干预措施，是降低脓毒血症病死率的关键。PCT 和NT-proBNP 作为炎性因子和心肌损伤的重要生物标记物，能反映脓毒血症的严重程度，在脓毒血症的诊断、预后评估、监控治疗等方面有重要的价值。

参考文献

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[6]Sudoh T,Kangawa K, Minamino N,etal.A new natriuretic peptide in porcine brain〔J〕.Nature，1988，332(6159):78-81.

[7]Zhang XH,Dong Y,Chen YD,etal.Serum N-terminal pro-brain natriuretic peptide level is a significant prognostic factor in patients with severe sepsis among Southwest Chinese population〔J〕. Eur Rev Med Pharmacol Sci,2013,17(4):517-521.

[8]Rivers EP,McCord J,Otero R,etal.Clinical utility of B-type natriuretic peptide in early severe sepsis and septic shock〔J〕. J Intensive Care Med,2007,22(6):363-373.

[9]郭少卿，邹原方.降钙素原和N末端前体脑钠肽对脓毒血症预后评估意义的研究〔J〕.中华临床医师杂志:电子版,2014,8(10):1859-1861.

(编辑落落)

收稿日期2015-07-21

*基金项目：江苏省苏北人民医院基金(yzucms201311)；江苏省重点专科项目。通讯作者：郑瑞强

中图分类号：R631

文献标识码：A

文章编号：1001-7585(2015)24-3319-04