比索洛尔与卡维地络治疗心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病的疗效及对患者心肺功能的影响

田跃雷 王跃慧 魏淑莲 白莹 梁文华

比索洛尔与卡维地络治疗心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病的疗效及对患者心肺功能的影响

田跃雷 王跃慧 魏淑莲 白莹 梁文华

目的 研究比索洛尔与卡维地络治疗心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病的疗效及对患者心肺功能的影响。方法 150例心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病患者随机分为对照组、试验组1、试验组2，每组50例。对照组采用常规治疗，试验组1在对照组治疗基础上加用比索洛尔，试验组2在对照组治疗基础上加用卡维地洛。观察3组治疗效果，治疗前、治疗3、6个月时患者心功能［右心室舒张末期内径(RV)、左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)和左心室射血分数(LVEF)］和肺功能［第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC、肺活量(VC)值和峰值呼吸流速(PEF)］。结果 试验组1和试验组2疗效与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，且2组显效率和总有效率均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。3组治疗3、6个月时RV、LVESD、LVEDD和LVEF水平与治疗前比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，试验组1和试验组2治疗3、6个月时RV、LVESD、LVEDD和LVEF水平与对照组比较，差异有统计学意义(P ＜0.05)。3组治疗前，治疗3、6个月FVC和FEV1/FVC水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，其中试验组2治疗3、6个月时FVC和FEV1/FVC水平低于试验组1(P＜0.05)。对照组治疗6个月FEV1水平高于治疗前(P＜0.05)。试验组1、2治疗3、6个月FEV1水平显著高于治疗前(P＜0.05)。试验组1治疗3、6个月FEV1、PEF水平与对照组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，且治疗6个月时FEV1、PEF水平显著高于试验组2(P＜0.05)。结论 比索洛尔和卡维地洛在心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病患者的治疗中，两种药物对心功能的改善疗效确切，但比索洛尔对肺功能更具有良好的获益。

心力衰竭;慢性阻塞性肺疾病;比索洛尔;卡维地洛;心功能;肺功能

心力衰竭是我国心血管疾患中的重要问题，其发病与地域、年龄、性别等有关［1］。慢性阻塞性肺疾病发病率为8.35% ～13.60%，且研究发现慢性阻塞性肺疾病患者发生心力衰竭的发生率为9.9%，急性加重期为32.8%，前者是心脏疾患的主要危险因素［2-4］。其发病机制可能与慢性炎性反应促进斑块形成，动脉僵硬度增加、顺应性下降、血管内皮功能异常、活性氧产生过多和持续性缺氧有关。β受体阻滞剂是治疗心力衰竭的基本药物，但可以增强气道反应，导致气管痉挛或症状加重。我国“中国心理衰竭诊断和治疗指南2014”中指出无支气管哮喘的心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病患者应用β受体阻滞剂可以获益，建议使用比索洛尔等高选择性β1受体阻滞剂［5］。本研究旨在对心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病患者应用β受体阻滞剂比索洛尔及卡维地络，观察其治疗效果及对患者心肺功能的影响，为后续治疗策略提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择河北北方学院附属第二医院2012年3月至2014年12月住院治疗的心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病患者150例作为研究对象，入选患者均符合“中国心力衰竭诊断和治疗指南2014”［6］和“2013年慢性阻塞性肺疾病诊治指南(修订版)”［7］相关标准，其中男96例，女54例;年龄48～74岁，平均年龄(55±12)岁;心率(55±13)次/min;收缩压(134±21)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);美国纽约心脏病协会(NYHA)分级Ⅱ级68例，Ⅲ级82例;肺功能分级:轻度38例，中度80例，重度32例;吸烟67例;缺血性心脏病95例，糖尿病43例，高血压122例，房颤32例。研究经过医院医学伦理临床研究委员会审批通过。患者随机分为对照组、试验组1、试验组2，每组50例。3组性别比、平均年龄、心功能分级、肺功能分级、吸烟率、缺血性心脏病和糖尿病发病率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

1.2 入选与排除标准

1.2.1 入选标准:①有慢性咳嗽、咳痰和(或)呼吸困难、水肿等心排血量减低和肺功能减低的临床症状和体征;②有明确器质性心脏病和肺病病史及相关危险因素、诱发因素等发病原因;③心脏彩超提示左心室射血分数减低、心脏扩大、室壁运动障碍，肺功能提示应用支气管舒张剂后1 s用力呼气量与最大肺活量的比值(FEV1/FVC)×100% ＜70%，血浆脑利钠肽(BNP)在500 ng/L以上;④患者和(或)家属知情同意，并签署知情同意书。

表1 3组一般资料比较 n=50

1.2.2 排除标准:①患者有β受体阻滞剂禁忌证存在，如Ⅱ度以上严重房室传导阻滞、哮喘发作、心动过缓＜60次/min，收缩压＜100 mm Hg，Ⅳ级以上失代偿性心功能不全，心原性休克等;②患者有精神疾患或痴呆，不能配合治疗和临床检查;③患者伴发恶性肿瘤、急性左心衰竭、肺部感染等;④脏器移植患者;⑤自身免疫性疾病;⑥对比索洛尔、卡维地洛过敏者;⑦严重肝功能不全。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组:根据患者病情均给予强心剂、利尿剂、血管扩张剂、血管紧张素转换酶抑制剂、支气管舒张剂等药物充分治疗。

1.3.2 试验组1:在对照组治疗基础上加用比索洛尔(商品名:康忻，德国默克公司生产，批号:H20100677，2.5 mg/片)，起始剂量 1.25 mg/次口服，1 次/d，服用2周后，增加至2.5 mg/次，1次/d，服用4周后增加至3.75 mg/次，1 次/d，服用6 周后增加至 5 mg，1 次/d，服用8周后增加至7.5 mg/次，1次/d，服用10周后增加至10 mg/次，1次/d(针对能耐受的患者)，并维持治疗。在服用药物期间严密观察患者的心率、血压、心力衰竭情况。如果出现心力衰竭加重、血压过低或心率减缓，可减少比索洛尔剂量或停药，临床以用药后的清晨静息心率55～60次/min为达到目标剂量或最大耐受剂量。嘱患者不得随意停药或增减剂量。

1.3.3 试验组2:在对照组治疗基础上加用卡维地洛(商品名:卓异，修正药业集团四川制药有限公司，批号:H20031204，10 mg/片)，初始计量 2.5 mg/次，口服，2次/d，2周后增加至5 mg/次，2次/d，用药剂量需要根据患者身体耐受度进行增加，最后达目标剂量(原则上2周调药1次，根据患者临床症状灵活掌握)，对于体重 ＜85 kg患者，最大推荐剂量为25 mg/次，2次/d;＞85 kg患者，最大推荐剂量为50 mg/次，2次/d。每次用药剂量增加之前，应对患者心力衰竭程度有无加重等进行评估，临床以用药后的清晨静息心率55～60次/min为达到目标剂量或最大耐受剂量。

1.4 疗效判定 治疗6个月进行疗效评价:(1)显效:患者咳痰、咳喘症状得到明显改善，甚至消失，双肺湿啰音显著减少，患者NYHA分级进步2级以上或恢复至Ⅰ级;(2)有效:患者咳痰、咳喘症状减轻，双肺湿啰音减少，患者NYHA分级进步1级;(3)无效:患者咳痰、咳喘、双肺湿啰音及心功能分级无改变。

1.5 观察指标 对患者治疗前、治疗3、6个月心肺功能和血气指标进行评价。(1)心功能评定:采用Sono-Ace 8000EX(伤害麦迪逊医疗器械有限公司)检测患者右心室舒张末期内径(RV)、左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)和左心室射血分数(LVEF);(2)肺功能评定:采用MasterScreen Pneumo普及型肺功能仪测定患者第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC、肺活量(VC)值和峰值呼吸流速(PEF)。

1.6 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计量资料组间比较采用单因素方差分析，2组比较采用q检验，组内比较采用重复测量的方差分析，等级资料采用秩和检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者疗效比较 试验组1和试验组2疗效与对照组比较差异有统计学意义(u值分别为18.9983和18.9983，P＜0.05)，2组显效率和总有效率均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。试验组1显效率和总有效率虽然高于试验组2，但差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表2。

表2 3组患者疗效比较 n=50，例(%)

2.2 3组心功能比较 3组治疗3、6个月时 RV、LVESD、LVEDD和LVEF水平与治疗前比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，试验组1和试验组2治疗3、6个月时RV、LVESD、LVEDD和LVEF水平与对照组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，试验组1和试验组2比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 3组治疗前后心功能比较n=50，±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与治疗3个月比较，#P ＜0.05;与对照组比较，△P ＜0.05

个月RV(mm) 26.5±2.5 24.8±2.4* 24.2±2.0* 26.6±2.2 21.9±2.1＊△ 20.7±1.6*#△ 26.4±2.3 21.8±2.0＊△ 21.0±1.8*#△指标 对照组治疗前 治疗3个月 治疗6个月试验组1试验组2治疗前 治疗3个月 治疗6个月 治疗前 治疗3个月 治疗6 LVESD(mm) 55±28 48±14* 47±13* 55±27 42±21* 37±18*#△ 56±26 42±20＊△ 36±18*#△LVEDD(mm) 61±13 59±14* 57±12* 61±16 55±11＊△ 50±7*#△ 60±15 54±10＊△ 51±6*#△LVEF(%) 34±10 41±4* 43±5* 35±9 47±4＊△ 56±7*#△ 35±10 48±5＊△ 56±8*#△

2.3 3组肺功能比较 3组治疗前，治疗3、6个月FVC和FEV1/FVC水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，其中试验组2治疗3、6个月时FVC和FEV1/FVC水平低于试验组1(P＜0.05)。对照组治疗6个月FEV1水平高于治疗前(P＜0.05)。试验组1、2治疗3、6个月FEV1水平显著高于治疗前(P ＜0.05)。试验组1治疗3、6个月FEV1、PEF水平与对照组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，且治疗6个月时FEV1、PEF水平显著高于试验组2(P ＜0.05)。见表4。

表4 3组治疗前后肺功能比较n=50，±s

表4 3组治疗前后肺功能比较n=50，±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与治疗3个月比较，#P ＜0.05;与对照组比较，△P ＜0.05;与试验组1比较，☆P＜0.05

个月FEV1(L) 1.02±0.22 1.06±0.27 1.10±0.31* 1.05±0.24 1.17±0.23＊△ 1.26±0.26*#△ 1.04±0.23 1.11±0.21* 0.15±0.23指标 对照组治疗前 治疗3个月 治疗6个月试验组1试验组2治疗前 治疗3个月 治疗6个月 治疗前 治疗3个月 治疗6＊☆FVC(L) 1.15±0.22 0.14±0.23 1.10±0.41 1.16±0.35 1.23±0.54 1.19±0.50 1.15±0.33 1.24±0.49 1.20±0.51 FEV1/FVC(%) 68±7 67±8 65±6 69±9 67±10 66±8 68±8 65±11 64±6 VC(L) 2.7±0.8 2.7±1.0 2.8±0.6 2.6±0.5 2.9±0.6 3.4±0.7* 2.7±0.7 2.8±0.5 2.9±0.6 PEF(ml/s) 435±172 441±180 450±183* 437±170 465±194△ 486±209*#△ 435±172 454±200 466±211＊☆

3 讨论

在心力衰竭患者的治疗中β受体阻滞剂占有重要地位，可以防止去甲肾上腺素的毒性，保护心肌，防止或减轻心室重塑，抗心律失常，减缓心率，延长舒张期时间，改善心内膜供血，同时上调心肌β细胞受体密度和活性，增强心肌对正性肌力的反应，有效拮抗交感神经系统和RAAS的过度激活，从而改善心脏功能［8］。比索洛尔属于选择性β1受体阻滞剂，而卡维地洛属于α、β双重阻断剂。本研究对比索洛尔与卡维地络治疗心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病的疗效及对患者心肺功能的影响进行探讨。

研究表明，脂溶性高的β受体阻滞剂容易通过血脑屏障引起多梦、眩晕、幻觉等中枢神经系统不良反应，非选择性β受体阻滞剂由于β2受体被阻断，使支气管收缩，可以增加呼吸道阻力，诱发或加重支气管哮喘的急性发作［9］。邓晓波［10］对118例患者进行研究发现，卡维地洛不仅对心力衰竭治疗效果明显，并且可以减少心脏不良事件的发生，同时减少炎性因子的水平、改善心功能。国内一项荟萃分析发现，卡维地洛在心力衰竭的治疗上效果较美托洛尔明显，且安全性好［11］。韩丽瑄等［12］对单纯性心力衰竭患者采用卡维地洛进行治疗发现，其增加患者气道阻力。比索洛尔属于高选择性β1受体阻滞剂，动物实验表明，比索洛尔可以改善小鼠的左心室血压和顺应性，人体研究发现卡维地洛和比索洛尔均对患者心功能产生有益影响，但后者作用更明显［13，14］。同时，药理学研究还表明，比索洛尔还具有首过效应低，生物利用度高，用药量小，安全，半衰期长，24 h药效平稳的特点［15］。本研究发现，试验组1和试验组2疗效与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，但试验组1显效率和总有效率虽然高于试验组2，但差异无统计学意义(P＞0.05)。试验组1和试验组2治疗3、6个月时 RV、LVESD、LVEDD和LVEF水平与对照组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，试验组1和试验组2比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。说明比索洛尔和卡维地洛在治疗心力衰竭的作用上疗效相近。试验组1治疗3、6个月FEV1、PEF水平与对照组比较，差异有统计学意义(P ＜0.05)，且治疗6个月时FEV1、PEF水平显著高于试验组2(P＜0.05)。试验组2治疗3、6个月时 FVC和 FEV1/FVC水平低于试验组1(P＜0.05)。说明比索洛尔能够对慢性阻塞性肺疾病的进程有一定的延缓作用，同时有利于患者呼吸功能，这可能与改善心力衰竭症状有一定关系。

综上所述，比索洛尔和卡维地洛在心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病患者的治疗中，两种药物对心功能的改善疗效确切，但比索洛尔对肺功能更具有良好的获益。

1 邢作英，王永霞，朱明军.慢性心力衰竭流行病学研究现状及其病因.中华实用诊断与治疗杂志，2012，26:937-938.

2 廖晓阳，彭大庆，王伟文，等.成都地区COPD患病危险因素的城乡对比研究.四川大学学报医学版，2015，46:258-262.

3 吕晓东，陈文宇，刘加良，等.浙江省嘉兴市慢性阻塞性肺疾病的流行病学调查及危险因素分析.中国循证医学杂志，2015，15:628-632.

4 常春，姚婉贞，方天舒.慢性阻塞性肺疾病住院患者合并症的分布及相关危险因素.中华医学杂志，2012，92:943-947.

5 周春霞，江山平.慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的研究进展.中华结核和呼吸杂志，2015，63:72-75.

6 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014.中华心血管病杂志，2014，42:98-122.

7 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.2013年慢性阻塞性肺疾病诊治指南.中华结核和呼吸杂志，2013，36:1-10.

8 惠汝太.β受体阻滞剂临床应用进展.中国使用内科学杂志，2015，35:282-286.

9 袁志敏.β受体阻滞剂对慢性阻塞性肺疾病伴心肌梗死成人死亡风险的效益，2014，35:753.

10 邓晓波.卡维地洛治疗2型糖尿病并发急性心肌梗死后心功能衰竭患者的疗效及安全性观察.海南医学院学报，2014，20:1503-1505.

11 李玲，胡汉昆，刘薇芝，等.卡维地洛对比美托洛尔治疗慢性心力衰竭疗效和安全性的Meta分析.中国药房，2015，26:788-792.

12 韩丽瑄，王凤芝，李彦红，等.国产卡维地洛与美托洛尔治疗心理衰竭对心肺功能的影响.中国药物与临床，2003，3:214-218.

13 杨兵生，许逸飞，徐青云，等.IL-33/ST2信号通路在比索洛尔治疗舒张性心力衰竭患者中的作用.中国临床药理学杂志，2015，31:113-115.

14 张海涛，邵辉，赵玉君，等.卡维地洛与比索洛尔治疗老年慢性心力衰竭的疗效对比.临床荟萃，2014，29:171-174.

15 张振清，袁淑兰，乔建忠，等.富马酸比索洛尔片剂人体药代动力学及相对生物利用度.解放军药学学报，2001，17:237-239.

R 541.61，R 563

A

1002-7386(2015)23-3550-04

10．3969/j．issn．1002-7386．2015．23．009

075000 河北省张家口市，河北北方学院附属第二医院(田跃雷、王跃慧、魏淑莲、白莹);河北省万全县医院(梁文华)

2015-06-17)