微量白蛋白尿对急性脑梗死患者早期预后的影响

瞿 萍，陈贵海，高宗良，夏 兰

尽管在过去的几十年里，脑卒中的死亡率已明显下降，但是脑卒中仍然是老年人第三大致死及致残的原因，给社会和家庭带来了沉重的负担，其中缺血性脑卒中大约占脑卒中的60%～80%［1］。多年的研究显示，脑卒中可以通过控制危险因素如高血压病、糖尿病等来减少其发病率。微量白蛋白尿(Microalbuminuria，MAU)作为慢性疾病的危险因素近来引起了众多研究学者的关注。健康人尿白蛋白＜25 mg/d，美国糖尿病协会将白蛋白24 h 排泄量＜30 mg 视为正常，尿白蛋白排泄量在30～299 mg/24 h 为MAU，而大于300 mg 则为大量蛋白尿［2］。微量白蛋白尿(MAU)的概念于上世纪八十年代被提出，指的是尿中有少量的蛋白排出，用常规的比色技术检测不出来而需要用更灵敏的方法检测如免疫比浊法、酶联免疫吸附法等。当时MAU 被看作是早期肾脏疾病的标志，尤其是在糖尿病患者［3］。后来越来越多的研究显示MAU 的发生可增加心血管疾病的发病率和死亡率［4～6］无论其是否有糖尿病。MAU 与脑血管事件的关系也逐渐被重视，一项关于MA 与卒中的meta 分析显示MAU 是卒中的独立危险因素，尿中白蛋白水平的上升会增加卒中的发生率［7］。目前对于MAU 与卒中预后关系的研究较少。本研究通过检测急性脑梗死患者尿微量白蛋白，对患者发病时和14 d 时进行神经功能评分来探讨MAU 与脑梗死导致的神经功能缺损程度的关系及其对急性脑梗死患者早期预后的影响。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 样本来源为2013 年6 月～2015 年6 月在我科住院的急性脑梗死患者，病程＜48 h。所有病例均符合1995 年全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准，且均经过头部MRI 检查证实为急性新发脑梗死。排除标准:(1)患者有严重的肝肾功能疾病;(2)既往有过脑血管病病史并遗留有神经系统功能缺损;(3)在病程中发生严重感染、消化道出血、深静脉血栓等严重并发症影响预后;(4)观察期间死亡的患者;(5)有恶性肿瘤的患者。最后入组共130 例，其中男性80 例，女性50例，平均年龄65 ±14 岁。

1.2 研究方法

1.2.1 记录一般资料 记录入组患者人口统计学资料包括性别、年龄;询问血管病危险因素包括高血压病、糖尿病、心脏病、高脂血症等疾病史和吸烟史(每天吸烟至少1 支，时间大于等于6 m)［8］、饮酒史(平均每日饮白酒100 ml，乙醇浓度50%)［9］并记录;患者安静休息20 min 后测量血压，记录血压值。

1.2.2 血液检查 次日抽取患者肘静脉血检测空腹血糖，白蛋白、球蛋白、尿酸、纤维蛋白原、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和白细胞。

1.2.3 尿微量白蛋白检测 患者在安静休息一晚，不予以高蛋白饮食后于次日早晨7 时开始收集患者24 h 时尿液，用免疫比浊法测定24 h 尿微量白蛋白。

1.2.4 神经功能评定 所有患者在治疗前和治疗后14 d 时由科内2 名医生对患者采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评定神经功能缺损程度，采用改良的Rankin 量表(modified Rankin Scale，mRS)评定患者的残疾程度，记录分值。

1.3 统计学分析

所有的统计学分析使用SPSS16.0 统计学软件完成。(1)根据患者有无MAU 分为两组:①有MAU组或MAU 阳性组;②尿白蛋白正常组或MAU 阴性组。比较两组的神经系统功能缺损和残疾程度是否有差异。使用spearman 相关和偏相关分析来探讨MAU 与神经功能缺损和残疾程度是否有相关性。(2)根据患者预后的好坏分为两组，比较两组之间性别、年龄、疾病史和血常规、生化指标、MAU 值是否有差异，分类变量使用卡方或非参数检验。符合正态分布的连续变量使用独立样本t 检验，不符合正态分布的采用非参数检验。逻辑回归分析用来分析MAU 对急性脑梗死患者预后的影响。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MAU 与神经功能缺损的关系 比较2 组入院时和治疗后14 d 时NIHSS 分值。结果显示入院时两组的神经功能缺损评分并无明显差异(Z=-1.566，P=0.117)，出院时MAU 阳性患者的神经功能缺损较MAU 阴性患者重，差异有统计学意义(Z=-2.878，P=0.004)(见表1)。Speraman 相关分析显示尿中白蛋白的含量与发病时NIHSS 评分(rs=0.175，P=0.046)和治疗后14 d 时NIHSS 评分(rs=0.393，P ＜0.001)均呈正相关。治疗后NIHSS 评分还与入院时NIHSS 评分呈正相关(rs=0.852，P ＜0.001)，应用偏相关分析控制入院时NIHSS 评分分析尿白蛋白与出院时NIHSS 的相关性，结果显示尿白蛋白量与出院时NIHSS 评分依然呈正相关(rs=0.194，P=0.027)。

表1 两组神经系统功能缺损比较

2.2 MAU 与急性脑梗死患者预后的关系 预后的评定标准［10］:显著进步，治疗后14 d 时NIHSS分值减少≥5 分;进步，NIHSS 分值减少1～4 分;无变化，NIHSS 分值减少0 分;恶化，NIHSS 分值增加。用卡方检验比较两组的预后，结果显示两组预后有明显的差别，主要体现在无变化(χ2=8.614，P=0.004)和进步组(χ2=8.893，P=0.002)(见表2)。

表2 MAU 与神经功能预后的关系

2.3 MAU 对急性脑梗死患者预后的影响 根据治疗后14 d 时mRS 评分将患者分为两组，mRS≤2 分为残疾较轻，表示预后好;mRS ＞2 分为残疾较重，表示预后差［11］。比较两组基本资料是否有差别，结果显示两组在年龄(Z=-3.416，P=0.001)、白蛋白(Z=-2.999，P=0.003)、尿酸(t=2.405，P=0.018)、纤维蛋白原(t=-2.872，P=0.004)、低密度脂蛋白胆固醇(t=-3.723，P ＜0.001)、高密度脂蛋白胆固醇(t=-2.479，P=0.014)和MAU(χ2=10.93，P=0.001)上有差别(见表3)。

表3 一般资料比较

为排除混杂因素的影响，将这几个因素引入多元逻辑回归分析，结果显示患者的年龄，入院时纤维蛋白原，低密度脂蛋白胆固醇水平和MAU 对治疗后14 d 时mRS 评分有影响，是急性脑梗死患者预后差的独立危险因素(见表4)。

表4 相关因素对急性脑梗死预后的影响

3 讨论

我们的研究结果显示，MAU 与入院时的NIHSS无关，但和治疗后的NIHSS 评分呈正相关。在控制了入院时神经功能缺损程度对出院时神经功能缺损程度的影响后，MAU 依然与出院时NIHSS 呈正相关，显示尿中微量白蛋白的水平越高，患者出院时神经功能缺损程度也越重，提示有MAU 的急性脑梗死患者早期预后较差。逻辑回归分析结果显示高龄、高纤维蛋白原水平，低密度脂蛋白胆固醇水平的升高和MAU 阳性都是急性脑梗死患者预后差的独立危险因素，其中MAU 阳性的OR 值最高，显示MAU阳性是急性脑梗死患者预后差的强预测因素。

高龄、高纤维蛋白原血症和低密度脂蛋白胆固醇水平的升高对脑梗死预后的影响已有报道［12～14］，原因是这些因素可能会导致血管内皮损伤重、机体的应激反应强，从而加重脑梗死的病情。除年龄是不可控制因素外，高纤维蛋白原血症和高低密度脂蛋白胆固醇血症已在临床中受到重视，但MAU 尚未受到足够的关注。

MAU 在普通人群中的发生率约为7%～10%［15，16］。尿中出现微量白蛋白是肾小球内压力增加，肾血管内皮受损，毛细血管壁通透性增加所致，是反映肾血管和肾微血管病变的敏感指标［17］。近年来多项研究显示MAU 同多种脑血管病的危险因素如年龄、性别、高血压、高血糖、高纤维蛋白原水平、胰岛素抵抗等有关［18，19］，但此种联系确切的病理生理机制尚不明确。研究显示有MAU 会增加心血管疾病的死亡率，是心血管事件死亡率的独立危险因素［20］。近几年，MAU 作为脑血管病预测因子的作用得到了关注。神经影像学的研究显示有MAU 的人血管内-中膜厚度值较无MAU 的高，MAU 是无症状腔隙性脑梗死的早期标志物［21］。这些证据提示MAU 与血管性疾病密切相关。但MAU 与卒中预后关系的研究尚比较少。Słowik 等人在2002 年最早研究了脑卒中后1 y 死亡率与MAU 的关系，但当时未标准化神经功能缺损程度，也没有对早期预后做出评估［22］。

一项对肱动脉血管内皮功能的超声检测显示，有MAU 的人血管内皮合成和分泌一氧化氮(NO)功能受损［23］，提示MAU 与血管内皮功能损伤和氧化应激有关。而广泛的血管内皮损伤被认为是动脉粥样硬化危险因素的转换器，在动脉粥样硬化的发生发展中起了重要的作用。急性脑梗死患者的MAU与高水平的C-反应蛋白有关，提示MAU 还可能与脑梗死急性期炎症免疫反应有关［11］。这些证据提示MAU 的出现和水平的高低反映了血管内皮受损的程度和急性期炎症反应的强度。血管内皮功能紊乱会促使脂蛋白在血管壁上聚集，增强的炎症反应会使炎症细胞的趋化作用增强，进一步加重血管内皮的损伤，并使血液粘滞度的升高，减少缺血脑区的微血管血流，从而加重脑梗死，影响脑梗死的恢复。

MAU 临床检测方便无痛苦，且花费低，对于有脑血管病危险因素和急性脑梗死患者应该作为常规检测。针对MAU 的治疗很可能可以作为急性脑梗死的一个治疗靶点。因此今后对MAU 的研究重点应关注在降低尿微量白蛋白是否具有血管保护作用及是否可改善急性脑梗死患者的预后。

［1］中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊断指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010［J］.中华神经科杂志，2010，43:146-153.

［2］Donnelly R，Yeung JM，Manning G.Microalbuminuria:a common，independent cardiovascular risk factor，especially but not exclusively in type 2 diabetes［J］.J Hypertens Suppl，2003，21:S7-S12.

［3］Mogensen CE.Microalbuminuria predicts clinical proteinuria and early mortality in maturity-onset［J］.N Engl J Med.1984，310:356-360.

［4］Färbom P，Wahlstrand B，Almgren P，et al.Interaction between renal function and microalbuminuria for cardiovascular risk in hypertension:the nordic diltiazem study.Hypertension［J］.2008，52:115-122.

［5］Gimeno-Orna JA，Molinero-Herguedas E，Lou-Arnal LM，et al.Microalbuminuria accounts for the increased vascular disease risk in diabetic patients with metabolic syndrome［J］.Rev Esp Cardiol (Engl Ed)，2007，60:1202-1205.

［6］Mancia G，De BG，Dominiczak A，et al.Guidelines for the Management of Arterial Hypertension:The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH)and of the European Society of Cardiology (ESC)［J］.J Hypertens，2007，25:1105-1107.

［7］Lee M，Saver JL，Chang KH，et al.Impact of microalbuminuria on incident stroke:a meta-analysis［J］.Stroke，2010，41:2625-2631.

［8］World Health Organization.International Guide for controlling and monitoring the tobacco epidemic［R］.Geneva:World Health Organization，1998.

［9］World Health Organization.International Guide for Monitoring Alcohol Consumption and Related Harm［R］.Geneva:World Health Organization，2000.

［10］王 新.四个脑卒中量表信度与效度的对比研究［J］.中华物理与康复杂志，1999，21:140.

［11］Gumbinger C，Sykora M，Diedler J，et al.Microalbuminuria:a potential prognostic marker for acute stroke［J］.Nervenarzt，2012，83:1357-1360.

［12］周晓明，贺涓涓，尚文锦，等.不同年龄段脑梗死患者危险因素、病因分型及远期预后的对比分析［J］.广东医学，2014，13:2108-2111。

［13］Turaj W，Sowik A，Dziedzic T，et al.Increased plasma fibrinogen predicts one-year mortality in patients with acute ischemic stroke［J］.J Neurol Sci，2006，246:13-19.

［14］赵琪彦，王 莉，王培昌.脑梗死与心肌梗死患者血脂、血尿酸、纤维蛋白原和血小板参数的变化及其意义［J］.首都医科大学学报，2010，1:75-78.

［15］Hillege HL，Janssen WM，Bak AA，et al.Microalbuminuria is common，also in a nondiabetic，nonhypertensive population，and an independent indicator of cardiovascular risk factors and cardiovascular morbidity［J］.J Intern Med，2001，249:519-526.

［16］Jones CA，Francis ME，Eberhardt MS，et al.Microalbuminuria in the US population:third National Health and Nutrition Examination Survey［J］.Am J Kidney Dis，2002，39:445-459

［17］Stehouwer CD，Smalders YM.Microalbuminuria and risk for cardiovascular disease:Analysis of potential mechanisms［J］.J Am Soc Nephrol，2006，17:2106-2111.

［18］Bennett PH，Lee ET，Lu M，et al.Increased urinary albumin excretion and its associations in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes［J］.Diabetologia，2001，44(Suppl 2):S37-S45.

［19］Rudy A，Kowalska I，Straczkowski M，et al.Homocysteine concentrations and vascular complications in patients with type 2 diabetes［J］.Diabetes Metab，2005，31:112-117.

［20］Gansevoort RT，de Jong PE.The case for using albuminuria in staging chronic kidney disease［J］.J Am Soc Nephrol，2009，20:465-468.

［21］Ravera M，Ratto E，Vettoretti S，et al.Microalbuminuria and subclinical cerebrovascular damage in essential hypertension［J］.J Nephrol，2002，15:519-524.

［22］Słowik A，Turaj W，Iskra T，et al.Microalbuminuria in nondiabetic patients with acute ischemic stroke:prevalence，clinical correlates，and prognostic significance［J］.Cerebrovasc Dis，2002，14:15-21

［23］Stehouwer CD，Henry RM，Dekker JM，et al.Microalbuminuria is associated with impaired brachial artery，flow-mediated vasodilation in elderly individuals without and with diabetes:further evidence for a link between microalbuminuria and endothelial dysfunction-the Hoorn Study［J］.Kidney Int Suppl，2004，S42-S44.