乳腺癌组织中HER-2、VEGF和Ki67的表达及临床意义

陈秋兰, 周绍荣, 焦兰农, 姚建根

(南京中医药大学附属泰州医院, 江苏 泰州, 226001)

乳腺癌组织中HER-2、VEGF和Ki67的表达及临床意义

陈秋兰, 周绍荣, 焦兰农, 姚建根

(南京中医药大学附属泰州医院, 江苏 泰州, 226001)

摘要:目的探讨人表皮生长因子受体-2(HER-2)、血管内皮生长因子(VEGF)和Ki67在乳腺癌组织中的表达及其与临床病理因素的关系。方法采用免疫组化法检测49例乳腺癌患者组织中HER-2、VEGF和Ki67的表达。结果HER-2、VEGF和Ki67在乳腺癌组织中的阳性表达率分别为36.7%、69.4%、79.6%; HER-2在乳腺癌组织学分级和淋巴结转移中的表达差异有统计学意义(P<0.05); VEGF在乳腺癌淋巴结转移中的表达有显著差异(P<0.05); Ki67表达在乳腺癌组织学分级中的差异有统计学意义(P<0.05)。结论HER-2、VEGF和Ki67与乳腺癌的发生、发展密切相关，联合检测可作为判定乳腺癌预后的评估指标。

关键词:乳腺癌; 人表皮生长因子受体-2; 血管内皮生长因子; Ki67

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，随着中国经济水平的不断发展，其发病率呈逐年上升的趋势，已严重威胁到女性的身心健康[1]，因此与乳腺癌侵袭和转移相关的因素越来越受到人们重视。本研究采用免疫组织化学方法分别检测女性乳腺癌患者的HER-2、VEGF和Ki67的表达，并分析与乳腺癌临床病理因素的关系，现报告如下。

1资料与方法

1.1　一般资料

收集本院2008年1月—2013年12月保存的49例女性乳腺浸润性导管癌石蜡包埋组织，患者年龄38～65岁，中位年龄47.6岁；所有患者术前均未发现远处转移，未接受过新辅助化疗、放疗等治疗。

1.2　实验方法

选取组织蜡块，进行SP法免疫组化染色。抗体HER-2、VEGF和Ki67试剂及免疫组化试剂盒均购自福州迈新生物技术开发有限公司；具体实验步骤按试剂盒说明进行。

1.3　结果判定

HER-2定位于细胞膜，结果判读依据2011年乳腺癌诊疗规范，大于30%的浸润癌细胞呈现强而完整均匀的胞膜着色为阳性。VEGF定位于胞浆，染色阳性细胞数≥10%为阳性，阳性细胞数<10%为阴性。Ki67定位于细胞核，结果判读依据染色阳性细胞数来计算，Ki67≥10%为阳性，阳性细胞数<10%为阴性。

2结果

2.1　HER-2、VEGF和Ki67在乳腺癌患者中的表达

HER-2呈棕褐色颗粒表达在胞膜(图1), VEGF呈棕黄色颗粒表达于胞浆(图2), Ki67呈棕黄色细颗粒表达在细胞核(图3); 本组HER-2、VEGF和Ki67的阳性率分别为36.7%(18/49)、69.4%(34/49)、79.6%(39/49)。

图1 乳腺癌组织中HER-2表达 200倍

图3 乳腺癌组织中Ki67表达 200倍

2.2　乳腺癌组织HER-2、VEGF和Ki67表达水平与临床病理因素的关系

HER-2表达在肿瘤组织学分级及淋巴结转移中有显著差异(P<0.05), 在肿瘤大小、患者年龄中的差异无统计学意义(P>0.05); VEGF在淋巴结转移的表达上差异有统计学意义(P<0.05), 在患者年龄、肿瘤组织学分级、肿瘤大小的表达上差异无统计学意义(P>0.05); Ki67表达与肿瘤组织学分级密切相关(P<0.05), 即随着组织学分级的增高而表达增高；与患者年龄、肿瘤大小、淋巴结转移无显著性相关(P>0.05)。见表1。

3讨论

乳腺癌的发生、发展是一个多因素、多种基因变异积累以及相互作用的过程[2]，不仅威胁着患者的生命健康，而且对女性患者来说更是一种严重的心理创伤。治疗的成功主要依赖早发现、早诊断和合理的个体化治疗。研究[3]表明，乳腺癌的治疗和预后与其相关生物学信息密切相关。

HER-2是细胞膜上的一种蛋白质受体，可以介导细胞生长因子信号传导通路，控制细胞的生长与分裂，与各种肿瘤的发生、发展以及转移密切相关；参与细胞生长分化的调节，是已知的多种肿瘤的预后因子。HER-2过表达提示肿瘤恶性程度高、复发率高，具有更强的侵袭性和转移能力，且预后差。陈琛等[4]研究表明, HER-2表达阳性的乳腺癌患者预后不佳，因其基因扩增与乳腺癌的复发和转移密切相关，目前针对HER-2表达阳性的乳腺癌靶向药物如曲妥珠单抗已广泛应用于临床。本实验显示，HER-2阳性表达率为36.7%, 与国外报道的阳性率20%～40%相一致[5], 且HER-2表达与肿瘤组织学分级及淋巴结转移密切相关(P<0.05), 提示HER-2与乳腺癌的侵袭性密切相关。HER-2过表达或基因扩增的乳腺癌患者，给予包括曲妥珠单抗的联合化疗可显示生存获益。因此, HER-2检测不仅可以判断乳腺癌患者的预后，而且对治疗效果的判断也有重要的意义[6]。

表1　乳腺癌组织HER-2、VEGF和Ki67表达与临床病理因素的关系

VEGF是一种重要的促进血管生成的调控因子，可作用于血管内皮细胞，促进细胞的有丝分裂，使得毛细血管的通透性增加，从而促进肿瘤细胞的生长，是目前已知最强的直接作用于血管内皮细胞的生长因子[7]。VEGF表达上调可促进乳腺癌患者淋巴结的转移和病情的进一步发展[8]。本研究显示, VEGF在乳腺癌组织的阳性表达率为69.4%, 与乳腺癌淋巴结转移显著相关(P<0.05), 在患者年龄、肿瘤大小及组织学分级中差异均无统计学意义(P>0.05), 提示VEGF在肿瘤转移过程中起重要作用，表达阳性者具有更高的淋巴结转移和复发倾向，这可能是由于肿瘤细胞侵入临近的与毛细血管伴行的淋巴管，继而促进了肿瘤经淋巴管的远处转移[9]。

Ki67抗原是Gerdes等[10]在增殖细胞中发现的一种核抗原，是一种核增殖性标志物，存在于除G0期以外的所有细胞周期中。因为其半衰期短，脱离细胞周期后可迅速降解，所以目前已成为检测肿瘤细胞增殖活性最可靠的指标之一。Ki67抗原参与DNA的合成，其表达程度可反映出恶性肿瘤细胞的增殖活性，并与恶性肿瘤的发生、发展及预后密切相关[11]。本研究结果显示，乳腺癌组织中Ki67的阳性表达率为79.6%, 且与肿瘤组织学分级显著相关(P<0.05), 表明Ki67的高表达与肿瘤的生长、浸润和转移密切相关。有研究显示，肿瘤细胞增殖率的下降比肿块的缩小更能反映出肿瘤细胞对化疗的敏感性，Ki67可作为判断乳腺癌对化疗敏感性的指标[12]。Ki67阳性表达率高，反映肿瘤细胞增殖性强、恶性程度高、预后不佳[13]。因此，Ki67表达的高低对评价肿瘤细胞的增殖状态、判断肿瘤的危害性具有重要意义。

参考文献

[1]龚迪和, 丁克峰. 趋化因子CCL28在乳腺癌中的表达及意义[J].中国癌症杂志, 2014, 24(4): 304.

[2]李文婷, 王莹, 张银华, 等. 年轻女性乳腺癌中ER、PR、HER-2和Ki67的表达与临床病理意义[J].重庆医科大学学报, 2012, 37(9): 783.

[3]雷双根, 余小芬, 谢春伟, 等. 乳腺癌Ki67和CK5/6的表达及与临床病 理特征的关系[J]. 广东医学, 2013, 34(19): 2971.

[4]陈琛, 何春年, 杨仕海, 等. 乳腺癌中郑氏植物蛋白的表达及其与Her-2基因扩增的关系[J]. 临床与试验病理学杂志, 2012, 28(7): 749.

[5]Morales L, Reigosa A, Caleiras E, et al. HER2/neu expression in Venezuelan patients with locally advanced breast cancer[J]. Invest Clin, 2008, 49(1): 69.

[6]汪海新, 应明真, 王梅. ER、PR、HER-2、p53在乳腺浸润性导管癌组织中的表达及临床意义[J]. 医学研究杂志, 2013, 42(2): 27.

[7]田林, 曾梅, 张丽, 等. Survivin, VEGF及uP在乳腺癌中的表达及其临床意义[J]. 现代肿瘤医学, 2014, 22(5): 1073.

[8]官成, 白桂芝, 袁江永. 乳腺癌组织中VEGF的表达变化及意义[J]. 山东医药, 2010, 50(30): 90.

[9]Cohen-Kaplan V, Naroditsky I, Zetser A, et al. Heparanase induces VEGF C and facilitates tumor lymphangiogenesis[J]. International Journal of Cancer, 2013, 123(11): 2566.

[10]erdes J, Schwab U, Lemke H, et al. Production of a mouse monoelonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell proliferation[J]. Int J Cancer, 1983, 31(1): 13.

[11]高慧军, 梁冠男, 陈国艳, 等. Ki-67、P53、Nm23在青年女性乳腺癌中的表达及意义[J]. 中国实用医药, 2013, 8(2): 80.

[12]Vincent-Salomon A, Rousseau A, Jouve M, et al. Proliferation markers predictive of the pathological response and disease outcome of patients with breast carcinomas treated by anthracycline-based preoperative chemotherapy[J]. Eur J Cancer, 2004(40): 1502.

[13]盛薇, 车向明, 单涛, 等. 乳腺癌c-erbB-2的表达及其与临床病理指标的关系[J]. 西安交通大学学报: 医学版, 2010, 3l(3): 343.

Expression and clinical significance of HER-2,VEGF

and Ki67 in tissue of breast cancer

CHEN Qiulan, ZHOU Shaorong, JIAO Lannong, YAO Jiangen

(TaizhouHospitalAffiliatedtoNanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,

Taizhou,Jiangsu, 226001)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the expression of human epidemic growth factor receptor-2(HER-2), vascular endothelial growth factor (VEGF) and Ki67 in the tissue of breast cancer and its relationship with clinical pathological factors. MethodsExpressions of HER-2, VEGF and Ki67 in 49 cases of female breast cancer were detected by immunohistochemistry. ResultsThe positive rates of expressions of HER-2, VEGF and Ki67 were 36.7%, 69.4% and 79.6%. The expression of HER-2 in breast cancer was significantly different in grading and lymph node metastasis (P<0.05). The expression of VEGF was significantly different in lymph node metastasis (P<0.05). The expression of Ki67 in different grade in tumor tissue was statistically significant (P<0.05).ConclusionHER-2, VEGF and Ki67 are closely related with the development of female breast cancer, and combined detection can be used as an evaluation index for judging the prognosis of breast cancer.

KEYWORDS:breast cancer; human epidemic growth factor receptor-2; vascular endothelial growth factor; Ki67

通信作者:姚建根

收稿日期:2015-01-10

中图分类号:R 737.9

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)15-038-03

DOI:10.7619/jcmp.201515011