盐酸左西替利嗪咀嚼片的制备及其稳定性考察

伦志彩（山东省莒县中医医院，山东莒县 276500）

盐酸左西替利嗪是由美国Sepracor公司和比利时UCB公司联合开发的新一代高效非镇静抗组胺药[1]，是盐酸西替利嗪的R-异构体，其对H1受体的亲和力是盐酸西替利嗪的2倍，为高选择性外周H1受体拮抗药[2-5]。2001 年1 月，盐酸左西替利嗪片在德国首先上市，随后在英国上市，用于治疗组胺引起的季节性、常年性变应性鼻炎，眼睛和皮肤瘙痒及慢性特发性荨麻疹等[1，6]。美国FDA已先后批准了盐酸左西替利嗪片和盐酸左西替利嗪口服液上市。迄今为止，在我国上市的盐酸左西替利嗪制剂有片剂、胶囊剂、分散片和口服溶液[7]。咀嚼片作为一种口服剂型，可直接嚼服，无需崩解，具有易吸收、起效快、不需水或只需少量水服用等优点，可方便部分人群用药，特别是儿童患者用药[8-9]。因此，笔者采用湿法制粒制备了盐酸左西替利嗪咀嚼片，以方便儿童以及适宜人群用药。

1 材料

1.1 仪器

ZP-5 型旋转式压片机（泰州市黎明制药机械有限公司）；2RS-8G 型智能溶出试验仪（天津海益达科技有限公司）；CJY-2A 型片剂硬度脆碎度测定仪（上海黄海药检仪器有限公司）；YZF-6020 型真空干燥箱（上海姚氏仪器设备厂）；UV-2450型紫外分光光度计（日本岛津公司）。

1.2 药品与试剂

盐酸左西替利嗪原料药（湖南九典制药有限公司，批号：130915，纯度：99.98%）；乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、硬脂酸镁（安徽山河药用辅料股份有限公司）；甘露醇（河北华旭药业有限责任公司）；阿斯巴甜（常州法码泰克药用辅料有限公司）；糖精钠（淄博人和化工制剂辅料技术有限公司）；水为蒸馏水，其他辅料均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 咀嚼片规格的选择

参考盐酸左西替利嗪分散片的规格及其药品说明书中的用量：成人及6岁以上儿童，每日1次，每次1片（5 mg）。因此，为方便患者服用，将本品设计成规格为每片5 mg。

2.2 脆碎度测定

取本品若干片，使其总质量约为6.5 g，用吹风机吹去脱落的粉末，精密称质量（m1）；置脆碎度测定仪中，转动100 次，取出，同法除去粉末，精密称质量（m2）。以m1－m2计算减失质量（m）。

2.3 初步处方筛选

将盐酸左西替利嗪原料药过100目筛后，称取处方量的盐酸左西替利嗪，采用等量递加混合并过80 目筛的方法将原料药与其他外加辅料混合均匀，加入适量水或2%聚维酮K30水溶液，采用20 目筛制粒，50 ℃烘干，整粒，再外加处方量的辅料，混合均匀，压片。盐酸左西替利嗪咀嚼片处方设计见表1。

以片面外观、口感、脆碎度为考察指标对表1 中4 种处方进行筛选，确定初步处方，筛选结果见表2。

由表2可知，按处方Ⅳ制得的盐酸左西替利嗪咀嚼片具有较好的口感，而且片面色泽均匀、脆碎度小，因此确定处方Ⅳ为初步处方。

2.4 处方优化

在处方Ⅳ基础上，以微晶纤维素内-外加比例（A）、羧甲淀粉钠内-外加比例（B）及硬脂酸镁的用量（C）为因素，以溶出度为指标，采用正交设计法按L9（34）正交表优化盐酸左西替利嗪咀嚼片处方。因素与水平见表3，正交试验安排与结果见表4，方差分析结果见表5。

表1 盐酸左西替利嗪咀嚼片处方设计Tab 1 Formulation design of Levocetirizine hydrochloride chewable tablets

表2 初步处方筛选结果Tab 2 Results of initial formulation screening

表3 因素与水平Tab 3 Factors and levels

表4 正交试验安排与结果Tab 4 Design and results of orthogonal tests

由表4和表5可知，各因素对咀嚼片溶出度的影响程度依次为B＞A＞C。其中，B 对咀嚼片溶出度具有显著影响（P＜0.05）；A虽然对溶出度的影响不具有显著性，但是随着微晶纤维素外加比例的增加，会影响含量均匀度。因此，确定最优处方为A2B3C2，即微晶纤维素内-外加比例为4∶5、羧甲淀粉钠内-外加比例为1∶1、硬脂酸镁的用量为1.0%。具体处方：乳糖30 mg/片、微晶纤维素90 mg/片（内外加入量比例为4∶5）、甘露醇60 mg/片、阿斯巴甜10 mg/片、羧甲基淀粉钠12 mg/片（内外加入量比例为1∶1）、硬脂酸镁1.0%。

表5 方差分析结果Tab 5 Results of the variance analysis

3 质量评价

按最优处方制备3批盐酸左西替利嗪咀嚼片，对其进行了含量均匀度、溶出度及影响因素的考察。

3.1 含量均匀度

取本品1 片，置于100 ml量瓶中，加水适量，充分振摇，使其溶解，用水稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液10 ml，置于100 ml 量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取盐酸左西替利嗪原料药适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每l ml 约含5µg 的溶液，作为对照品溶液。分别取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（2010年版《中国药典》（二部）附录ⅣA）在230 nm 波长处测定吸光度，计算含量。结果，3 批样品的含量分别为（100.18±1.18）%、（99.87±1.23）%、（100.40±1.22）%，含量均匀度分别为2.30、2.34、2.60（n＝10），表明采用该处方工艺所制的样品含量均匀度良好。

3.2 溶出度测定[10]

取本品，照溶出度测定法[2010年版《中国药典》（二部）附录ⅩC 第二法]，转速50 r/min，以900 ml 水为溶出介质，温度37 ℃，依法操作。分别于5、10、15、20、30、45 min 精密量取续滤液2 ml（同时补足等温等体积溶出介质），作为供试品溶液。另精密称取盐酸左西替利嗪原料药适量，用水定量稀释制成每1 ml中约含5.6 μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法在230 nm 波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出度。结果，3 批样品的累积溶出度分别为（97.23±1.21）%、（98.49±1.28）%、（98.15±1.94）%。

3.3 影响因素考察

将本品直接放置于不同条件下：60 ℃（高温），相对湿度92.5%（高湿），照度4 500 lx（强光）。分别于0、5、10 d取样，观察其外观，测定其溶出度、有关物质和主药含量，结果见表6。

由表6可知，除高温下10 d、高湿下5 d时有关物质为略有升高外其他指标均无明显变化，表明本品基本稳定。

表6 影响因素考察结果（n＝3）Tab 6 Results of influencing factor test（n＝3）

4 结语

本文中采用湿法制粒，与直接压片相比对设备的要求低，而且不会带来粉尘污染；处方中使用普通乳糖、微晶纤维素及甘露醇为填充剂，物料的流动性较好，与直接压片相比无需采用价格昂贵的特殊辅料提高物料的流动性。处方中以羧甲基淀粉钠作为崩解剂，采用内外加法加入，可促进片剂迅速崩解。通过3批自制样品的溶出行为比较，其溶出行为相似。本研究选用了传统工艺，成本较低，更容易实现产业化生产。

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