多学科协作模式下一例结肠癌患者的综合治疗

多学科协作模式下一例结肠癌患者的综合治疗

梅竹李俊孙婧顾艳宏

作者单位：210029 南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院肿瘤中心

结直肠癌是近年来消化道肿瘤发病率上升最显著的一种恶性肿瘤，其发病率和死亡率分别居于癌症谱的第3和第4位[1]。随着医学科学的迅猛发展，对结直肠癌总体治疗的观念和方法也有了很大的改变，近年来，结直肠癌的治疗已发展演变为多学科共同参与的多学科团队(Multidisciplinary Team，MDT)模式，医学的发展及专业的细分，要求肿瘤内科、肿瘤外科、放疗科、影像介入、病理科等专科医生共同协作，参照循证医学证据，对结直肠癌的诊断和治疗提出最佳治疗方案，以提高肿瘤治疗效果。在欧美发达国家，MDT已成为各大型医院和专科医院固定诊治模式。2007年，英国率先将MDT诊疗模式写入国家健康服务计划(National Health Service，NHS)[2]。多年实践表明，肿瘤综合治疗是目前结直肠癌以及绝大部分其他恶性肿瘤的最佳治疗模式[3]，高水平的MDT团队是为患者制定最佳治疗方案的保证，也是提高本单位肿瘤治疗水平、提升临床研究能力及学术水平的最佳途径[4]。我院肿瘤科2011年收治了一位结肠癌术后复发病灶切除术后再次复发的患者，经过多学科团队的交流协作，共同制定治疗方案，该患者目前总病程已达42个月，并仍在接受治疗当中。现将该病例诊疗过程中的一些经验和体会与大家分享。

一、病例简介

患者男性，48岁，2011年10月无明显诱因下出现反复腹泻，当地医院CT提示结肠脾曲局部管壁增厚，考虑占位并梗阻。2011年11月2日在江苏省人民医院胃肠外科行“结肠癌根治术”，术中见肿瘤位于结肠脾曲，约6×6×7 cm，质硬，已穿透浆膜层，与降结肠致密粘连。术后病理回报：(左半结肠)腺癌II级，溃疡型，4×5×2 cm，侵犯肠壁全层达浆膜外脂肪组织，上下切缘未见癌残留，肠周淋巴结可见癌转移(2/16)。诊断为：左半结肠癌术后pT4aN1M0，IIIB期。KRAS检测：12、13密码子均为突变型。2011年12月3日起行“XELOX，21d/cycle”方案化疗8个周期，末次化疗时间为2012年6月3日。化疗过程中出现手足麻木及2级手足综合征，之后一直随访。

2012年11月起患者癌胚抗原开始升高，从6.6 ng/ml逐渐升高至52.8 ng/ml，复查CT未见明显异常。2013年3月18日PET/CT提示：吻合口左后方软组织团块样影，FDG增高，考虑肿瘤复发(图1a)。MDT讨论后建议患者手术治疗，患者拒绝。3月20日起行“FOLFIRI联合贝伐单抗，14 d/cycle”化疗8个周期，期间癌胚抗原逐渐下降至39.84 ng/ml，2013年9月25日复查PET/CT示：吻合口病灶较前缩小，FDG代谢较前下降(图1b)。经肿瘤科、胃肠外科、放疗科MDT讨论后，再次建议患者手术治疗，但患者对手术极为排斥，在与其反复沟通后仍拒绝手术，出院后于外院自行伽马刀治疗。

2014年3月份患者左下腹疼痛加重，NRS评分6~7分，查癌胚抗原升高至58.7 ng/mL，再次行MDT讨论认为该患者有手术指证，建议手术治疗。4月2日术前CT提示：吻合口病灶较前明显增大(图1c)，2014年4月4日在我院结直肠外科进行复发后第一次手术“结肠肿瘤切除术+胃部分切除术”，术后病理示：“结肠+胃：低分化癌，肿瘤位于结肠及胃之间，浸润胃壁及肠壁粘膜下层，肠管上下切缘及胃切缘均未见癌残留，肠周淋巴结(0/8)未见癌转移”。

术后患者腹痛缓解，CT提示吻合口病灶缩小(图1d)，癌胚抗原降至6.5 ng /mL，因患者既往XELOX化疗后手足综合症明显，术后6周改为“替吉奥联合贝伐单抗，21 d/cycle”继续治疗3个周期。2014年7月25日复查CT示：肝右后叶(S7)段低密度影较前增大，转移可能(图2a-b)。评价病情进展，MDT讨论后认为可暂先行全身化疗，期间密切观察肝脏病灶，必要时行手术治疗。2014年9月21日起予“奥沙利铂+雷替曲塞，21d/cycle”化疗4个周期，2014年12月12日复查CT：肝右后叶(S7)段病灶较前稍增大(图2c)。因患者强烈拒绝手术，随即予超声引导下肝转移瘤射频消融术。

注：a图为患者2013年3月18日转化治疗前PET-CT检查图像；b图为患者2013年9月25日转化治疗后PET-CT检查图像；c图为患者2014年4月2日二次手术前CT检查图像；d图为患者2014年5月31日二次手术后CT检查图像；e图为患者2015年2月4日三次手术前CT检查图像；f图为患者2015年3月26日三次手术后CT检查图像图1　患者治疗过程中吻合口病灶的影像学变化图像

注：a图为患者2014年5月31日肝脏转移病灶CT检查图像；b图为患者2014年7月25日肝脏转移病灶CT检查图像；c图为患者2014年12月12日肝脏转移病灶射频消融前CT检查图像；d图为患者2015年2月4日肝脏转移病灶射频消融后CT检查图像；e图为患者2015年5月20日肝脏转移病灶CT检查图像图2　患者治疗过程中肝脏病灶的影像学变化图像

今年2月4日患者复查CT提示：吻合口左后方腹壁病灶较前片2014年12月1日2病灶稍增大(图1e)。肝右后叶(S7)段病灶，较前明显增大，考虑射频消融术后改变(图2d)。考虑病情再次进展，经与患者及家属沟通后，患者拒绝手术，同意加入“呋喹替尼或安慰剂治疗标准化疗失败的晚期结直肠癌的III期临床研究”。一周后因再次出现左下腹痛，疼痛难忍，NRS评分8~9分，患者要求手术，在3月2日与我院外科行复发后第二次手术“腹壁肿块切除术+小肠切除吻合术”，术中探查见腹腔内无腹水，胃、脾脏未及明显转移灶，肿瘤侵犯左后侧腹壁及小肠，累及小肠全层，质硬，大小约5×4 cm，与结肠等周围组织粘连。术后病理示腹壁肿块及部分肠管切除标本：“腹壁肿块及部分小肠：低分化腺癌，伴灶性坏死，肿瘤大小：6×4.7×3.5 cm，癌组织并侵犯肠壁全层至粘膜层”。术后患者恢复良好，术后6周开始予“贝伐单抗，21 d/cycle”维持治疗。5月20日复查CT提示：肝右后叶S7段低密度影，较前片明显增大，考虑转移(图2e)。MDT讨论后建议再次手术，现患者PS评分0~1分，拟择日收住我院结直肠外科接受复发后第三次手术治疗。患者的整个治疗流程如图3。

二、病例讨论

图3　患者的治疗流程图

结肠癌复发包括远处转移和局部复发，过去一般认为与直肠癌相比结肠癌手术由于能够保证足够的切缘和系膜长度，局部复发率明显低于直肠癌。但近年来随着直肠全系膜切除，尤其是术前新辅助放化疗在直肠癌手术中的广泛应用，直肠癌的治疗效果已得到明显改善，局部复发率明显降低[5]。而与此相对应的是结肠癌根治性切除术后局部复发率一直未明显降低，根据文献报道吻合口复发率在0.6%~4%，一般在术后5个月至1年发生[6]。结肠癌根治术后复发的常见原因可大致概括为肿瘤相关因素和治疗相关因素。肿瘤相关因素主要与肿瘤生物学特性和病程早晚有关，组织学分化差(III或IV级)，T4或T3伴局部穿孔，接近切缘、切缘不确定、切缘阳性，血管淋巴管和神经侵润，术前肠梗阻/肠穿孔，标本检出淋巴结数目少于12枚均为复发的高危因素。治疗相关因素主要与术者的水平、手术方式的选择以及是否采用多学科诊疗模式有关。目前，对于结肠癌根治术后局部复发尚无统一的定义和分类方法。比较常用的分类方法是依据复发部位将其分为吻合口复发、结节性复发、腹腔内复发及混合性复发。该患者病理类型为中分化、病灶侵犯深度达T4且伴有肠周淋巴结转移，均预示复发风险增加。患者术后16个月出现吻合口复发，此时再次手术的目的主要有两点，一是结合其他综合治疗，通过再次手术达到根治的目的；二是缓解肿瘤复发引起的症状，延长生存时间，提高生存质量。复发肿瘤能否进行根治性切除及术后的预后取决于多种因素，包括复发的部位、复发的类型、复发病灶的数目、发现的早晚以及是否伴有其他脏器转移等。二次根治性切除病人的5年存活率为19%~35%，复发性结肠癌完全切除可明显延长病人生存时间。

二次手术时机的选择需要结直肠外科、肿瘤内科、放射科、病理科等多学科参与讨论，因为一方面，过早的手术不利于提高RO切除率，还会增加环周切缘的阳性率，增加腹膜和切口转移的风险；另一方面，过多的化疗周期可能导致错失手术良机，带来不同程度的肝脏毒性，奥沙利铂引起的蓝肝(肝窦阻塞综合症)、伊立替康引起的黄肝(脂肪性肝炎)，会降低患者对手术的耐受能力,增加手术难度及手术死亡风险。当判断病灶有潜在转化为可切除的可能性时，应该选用强烈的、高反应率(RR)的化疗方案进行转化治疗，常用的FOLFOX或FOLFIRI都可选用。因该患者在术后XELOX方案辅助化疗结束后12个月内出现局部复发，所以选择包含伊立替康和氟尿嘧啶在内的FOLFIRI方案进行新辅助化疗显然更为合适。另外，PET/CT检查在判断病灶是单发或多发，是否伴有其他脏器的转移以及肿瘤生物学活性方面具有较大优势[7]，在条件许可的情况下应尽量采用。

该患者在复发后接受第一次手术后3.5个月出现肝转移，表明肿瘤已随血行播散，此时的治疗方案需全身化疗联合局部治疗控制病情，行“奥沙利铂+雷替曲塞”治疗后肝脏病灶稍有增大，此时经MDT讨论后建议患者首选手术切除，但患者强烈拒绝手术治疗，故最终选择了肝转移瘤射频消融(RFA)治疗。RFA创伤小、耗时短、安全性高，对于3 cm以下的肿瘤可达到根治的目的[8]，该患者符合RFA治疗的适应症。据报道经射频消融(RFA)治疗的肝转移患者5年生存率在14%~55%[9]，ESMO指南也推荐对于有手术禁忌症或有单个无法切除转移灶的患者，可考虑局部消融[10]，但一些回顾性研究显示手术切除比RFA更有优势[11]，尚需要更多优质的随机临床研究来提供循证医学证据，指导我们在治疗上的选择。因此争取RO手术率仍是转化治疗的首要目标。此外，对于未能获得成功转化的患者，如何在全身治疗有效的基础上科学地使用综合减瘤措施，改善患者预后，还需进一步探索。

三、经验和教训

在临床工作中，循证医学的依据和临床实际情况往往存在差距，患者的意愿在临床医师的医疗抉择中起到很大的作用，但个体化治疗原则的精髓仍应该是对循证医学原则融会贯通、厚积而薄发的结果，我们应本着“病人至上”的原则，“依据当前可得到的最佳数据”为他们制定最佳治疗方案。从该患者的治疗经过我们看到，经过先后3次手术以及1次射频消融术和多次全身化疗，患者目前获得了一个非常好的生活质量，并可预见，如患者尽快接受下一步手术治疗将对他的疾病控制和预后起到积极的影响。这也告诉我们，在MDT模式指导下的结直肠癌综合肿瘤可收获高于传统治疗的治疗效果，使病人获得最大收益。

参考文献

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[11]Hur H,Ko YT,Min BS.Comparative study of resection and radiofrequency ablation in the treatment of solitary colorectal liver metastases.Am J Surg,2009,197(6):728-736.

(本文编辑：马天翼)

梅竹，李俊，孙婧，等.多学科协作模式下一例结肠癌患者的综合治疗[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志，2015，4(5)：549-552.

·病例报道·

(收稿日期：2015-08-29)

通讯作者：顾艳宏，Email：quluer@163.com

基金项目：江苏省自然科学基金(BK20141492)；江苏省六大人才高峰和江苏省临床科学和技术项目(BL2012008)

DOI:10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.05.23