尼莫地平口服与静脉给药治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血疗效的系统评价

陆富泉,梅育嘉，罗杰峰

(广西医科大学第一附属医院神经内科，南宁 530021)



尼莫地平口服与静脉给药治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血疗效的系统评价

陆富泉△,梅育嘉，罗杰峰※

(广西医科大学第一附属医院神经内科，南宁 530021)

摘要：目的系统评价尼莫地平口服和静脉给药治疗动脉瘤蛛网膜下腔出血(aSAH)的疗效。方法检索Pubmed、Embase、Cochrane Database、Ovid、CBM、VIP、CKMB，收集尼莫地平口服和静脉给药治疗aSAH的前瞻性随机对照试验(RCT)，对符合纳入标准的研究进行Meta分析。结果共纳入两项RCT研究，277例患者。Meta分析结果表明，口服组与静脉组相比，治疗aSAH后延迟性缺血性神经功能障碍、迟发性脑梗死及格拉斯哥预后评分的情况差异无统计学意义(P>0.05)。结论该系统评价表明尼莫地平口服与静脉给药治疗aSHA疗效的差异无统计学意义。

关键词：蛛网膜下腔出血；尼莫地平；系统评价

Systematic Review on the Efficacy of Enteral Versus Intravenous Nimodipine in Treating Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage

LUFu-quan，MEIYu-jia,LUOJie-feng.

(DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversty，Nanning530021,China)

Abstract ObjectiveTo evaluate the curative effect and safety of enteral and intravenous nimodipine in the treatment of aneurysmal subarachnoid hemorrhage(aSAH).MethodsRandomized controlled trials(RCT) of treatment for aSAH with enteral and intravenous nimodipine were searched from Pubmed,Embase,the Cochrane Database,Ovid,CBM,VIP,CKMB.Studies met the inclusion criteria were conducted meta-analysis.ResultsTwo RCTs were included，involving 277 patients.Results of meta-analysis showed that the incidence of delayed ischemic neurological deficits,delayed cerebral infarction,Glasgow prognostic scores has no statistically significant differences between enteral and intravenous groups(P>0.05).ConclusionSystematic review showed enteral and intravenous nimodipine in treating aSAH has no statistically significant difference in clinical efficacy.

Key words：Subarachnoid hemorrhage； Nimodipine; Systematic review

蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是指脑底部或脑表面血管破裂后，血液流入蛛网膜下腔引起相应临床症状的一种脑卒中。其中动脉瘤蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)占SAH的50%～80%，早期病死率高，预后不良[1-2]。延迟性缺血性神经功能障碍(delayed ischemie neurological deficit，DIND)是SAH严重的并发症，大多因脑血管痉挛(cerebra-langiospasm，CVS)进展导致，发生率高达30%～90%[3]。可进一步进展为迟发性脑梗死，15%～20%因迟发性脑梗死致残或缺血死亡[4]。CVS发病机制可能与氧合血红蛋白、一氧化氮、内皮损伤、平滑肌细胞内离子泵功能的紊乱和蛋白激酶C的激活、血管壁炎症反应以及血管细胞的增殖反应有关[5]。尼莫地平是目前唯一被美国食品药品管理局批准用于SAH治疗的药物[6]。2006年美国食品药品管理局提出口服尼莫地平能改善SAH患者的神经症状。静脉注射尼莫地平或其他注射途经给药，会引起严重的不良反应甚至死亡，因此口服至今仍是美国治疗SAH降低CVS发生率的用药标准，但仍有不少国家和地区以静脉用药为主[7]。目前尼莫地平两种给药方式对治疗aSAH疗效尚不明确，针对该问题进行更多的随机对照试验(random controlled trails，RCT)和系统评价非常有必要。本系统评价的目的为评估口服与静脉使用尼莫地平治疗aSHA的疗效。

1资料与方法

1.1检索策略本研究检索的电子数据库包括Pubmed、Embase、Cochrane Database、Ovid、CBM、VIP、CKMB。检索词为“Nimidopine” and “subarachnoid hemorrhage” or ”cerebral vasospasm” or “vasospasm”；“尼莫地平”“蛛网膜下腔出血”“血管痉挛”。其中，针对Pubmed检索的限定条件包括randomized controlled trial、clinical trial、controlled clinical trial。 各数据检索时间均为建库至2013年11月1日。

1.2文献纳入和剔除标准纳入标准：①尼莫地平用于治疗aSAH的前瞻性RCT；②提供相关推算指标，可以提取用以Meta分析的数据。剔除标准：①单纯描述性的文献；②回顾性研究的文献；③无随机对照的文献；④发生CVS以后随机分组的文献；⑤无总体转归的文献；⑥重复发表的文献或延展性报道；⑦对照药物为安慰剂的文献。

1.3数据提取和质量控制由2名研究人员独立阅读文献，按统一标准提取数据。对存在疑问的文献，由所有研究人员共同讨论决定。对于重复性或延展性报道，则采用资料齐全或近期发表的文献。根据Jadad评分评价工具对所有纳入的文献进行质量评价。同时评价文献的真实性。

1.4统计学方法以ReMan 5.0版进行Meta分析，分别评价口服与静脉给药对不同临床转归指标的疗效。对提供了违背治疗草案的患者数据的文献，行意向性治疗分析。对差异有统计学意义的指标计算失效安全数，以评价发表偏倚的大小。在合并效应量之前，进行异质性检验。同质性文献采用固定效应模型，异质性文献采用随机效应模型。对于存在异质性文献的指标，同时对构成异质性的原因作进一步分析及分层分析。计数资料效应量采用比值比(OR)及95%置信区间(95%CI)，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1检索结果初步检索出相关文献284篇，通过阅读题目、摘要及部分全文，摒弃与特定主题无关的文献，剔除重复发表的文献和冗余的报道，最终两篇文献[8-9]被纳入,共277例患者，其中失访8例，口服组中有3例因严重呕吐或胃肠道麻痹而被剔除。两项试验均随机分组，对患者及结局指标测量者实施盲法且不被破坏，Jadad质量评分均为7分。

2.2临床转归①预防DIND：2个研究均报道了aSHA后DIND发生率，各研究间无异质性(P>0.05)，可合并效应量，采用固定效应模型，两组差异无统计学意义，表明尚不能认为口服尼莫地平与静脉给药在预防DIND方面有差异；②预防aSHA后迟发性脑梗死：2个研究均报道了通过磁共振成像检测新发梗死灶的发生率，各研究无异质性(P>0.05)，可合并效应量，采用固定效应模型，两组差异无统计学意义，表明尚不能认为口服尼莫地平与静脉给药在预防迟发性脑梗死的发生率方面有差异(P>0.05)；③恢复良好,即格拉斯哥预后量表(glasgow outcome scale,GOS)预后评分4分或5分，2个研究均报道了治疗aSAH后临床恢复良好的情况，各研究无异质性，可合并效应量，采用固定效应模型进行Meta分析，两组间差异无统计学意义，表明尚不能认为口服与静脉给药治疗aSAH后预后良好的发生率差异有统计学意义(P>0.05)。以上各临床转归Meta分析结果如图1所示。

图1　尼莫地平口服与静脉给药治疗动脉瘤蛛网膜下腔出血疗效的Meta分析森林图

3讨论

3.1纳入文献的质量小结本系统评价纳入2个研究，均为英文高质量文献，均有明确的纳入及排除标准、随机分配隐藏方法得当，均对患者及结局指标测量者实施盲法且盲法不被破坏。Soppi等[8]研究失访7例，Kronvall等[9]研究中失访1例， 3例因故不能耐受试验被排除。各研究两组间基线相似性均较好。

3.2疗效性分析本系统评价结果显示，在aSAH急性期口服尼莫地平与静脉给药在预防DIND、磁共振成像证实迟发性脑梗死发生率、临床预后方面差异无统计学意义。治疗前后比较，纳入的2个研究均表明口服尼莫地平和静脉给药均可降低DIND及迟发性脑梗死的发生，改善预后，但尚不能认为两种给药途径疗效之间差异有统计学意义。刘学文等[10]也针对尼莫地平这两种给药途径的疗效进行了RCT，但因未符合纳入标准而未纳入本系统评价。该研究表明，口服尼莫地平和静脉给药治疗后可显著降低aSAH后CVS及再出血的发生率和病死率，但两种给药方式的疗效之间差异无统计学意义(P>0.05)。

尼莫地平静脉给药过程可能出现的不良反应有低血压、过敏反应、头痛等[11]；长期使用可导致肝功能损害[12]；静脉给药价格昂贵。此外，Soppi等[13]在药动学方面对口服与静脉使用尼莫地平进行比较，发现虽然静脉给药的药动学更稳定，但意识清醒的aSAH患者口服同样可达到足够的血药浓度，本次系统评价结论与其研究的结论相符。因此，除了胃肠道吸收功能障碍、严重呕吐、严重意识障碍的aSAH患者以外，建议口服尼莫地平治疗。

综上所述，口服尼莫地平与静脉给药在治疗aSAH降低DIND、迟发性脑梗死的发生率及改善临床预后方面差异无统计学意义。由于目前这方面的RCT少，纳入样本量小，且缺少不良反应的结局指标，使本系统评价存在一定的局限性。确定口服与静脉给药的疗效及安全性是否有差异，有待更多的大样本量RCT进一步研究。

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doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.052

中图分类号：R743.35

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)03-0520-03

收稿日期：2013-11-27修回日期：2014-06-24编辑：相丹峰