鳖甲煎丸联合恩替卡韦对乙肝肝纤维化的疗效观察

梁贤栋 刘美静 李园园

鳖甲煎丸联合恩替卡韦对乙肝肝纤维化的疗效观察

梁贤栋 刘美静 李园园

目的观察鳖甲煎丸联合恩替卡韦治疗乙型肝炎(简称：乙肝)肝纤维化的疗效。方法乙型肝炎肝纤维化患者100例, 随机分为治疗组和对照组, 各50例。治疗组患者给予恩替卡韦分散片口服,同时服用鳖甲煎丸；对照组患者只给予恩替卡韦分散片口服；两组患者前期均给予保肝降酶药物应用,均以48周为1个治疗周期。观察患者一般感受, 如乏力、纳差、上腹部不适等, 治疗前及治疗中第4、12、24、36、48周检测乙肝五项 、HBV-DNA及肝功能[总胆红素(TBIL)、谷丙转氨酶(ALT)、白蛋白 (ALB)], 分别于治疗前和治疗48周后检测血清肝纤维化指标[层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)、四型胶原(Ⅳ-C), Ⅲ型前胶原(PCⅢ)]。用肝纤维化扫描仪(FibroScan)检测治疗前后肝脏硬度值, 统计两组患者的最终疗效。结果治疗48周后两组患者一般症状均明显改善；与治疗前比较两组患者肝功指标均明显改善, HBV-DNA大部分阴转, 差异均具有统计学意义(P＜0.01), 组间差异无统计学意义(P＞0.05)。两组患者肝纤维化程度较治疗前均改善(P＜0.05), 治疗组优于对照组(P＜0.05), 两组均未见明显毒副反应。结论鳖甲煎丸与恩替卡韦联合在治疗乙型肝炎肝纤维化中有协同作用, 起到了改善和治疗肝纤维化的作用。

鳖甲煎丸； 恩替卡韦； 肝纤维化

慢性乙型肝炎(CHB)持续的肝细胞损伤导致肝纤维化,如果不加以控制, 会发展成肝硬化、肝癌、肝衰竭, 鳖甲煎丸是经典古方, 临床用于症瘕积聚, 恩替卡韦是目前强效的、耐药较少的核苷类抗病毒药物, 在近几年作者将二者联合应用抗肝纤维化取得了较为理想的治疗效果, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2012年2月～2013年2月在本科住院或门诊治疗的乙型肝炎肝纤维化患者100例, 随机分为治疗组和对照组, 每组50例。治疗组中男30例, 女20例, 平均年龄(50.10±15.82)岁, 平均病程(16.14±13.45)年。对照组50例中, 男32例, 女18例, 平均年龄(48.65±14.33)岁, 平均病程(15.52±13.15)年。诊断符合2006年中国中西医结合学会肝病专业委员会通过的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[1]及2010年中华医学会肝病学分会和感染病学分会修订的《慢性乙型肝炎防治指南》[2]中的诊断标准:入选患者均表现为HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)、HBV-DNA(+), ALT水平高于正常值上限, 肝功能Child-Pugh分级为A或B级, 近6个月内未应用过抗病毒药及免疫类药物, 未合并其他嗜肝性病毒感染, 无免疫性疾病及其他严重全身性疾病。两组患者一般资料比较, 差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 治疗方法 治疗组患者给予恩替卡韦分散片(正大天晴公司生产)0.5 mg/d, 每晚1次口服, 同时服用鳖甲煎丸(杭州胡庆余堂有限公司生产)3 g/次,3次/d；对照组患者服用恩替卡韦分散片0.5 mg/d, 每晚1次口服；两组患者前期均给予保肝降酶药物应用, 均以48周为1个治疗周期。

1.3 观察指标及检测方法 患者一般感受, 如乏力、纳差、上腹部不适等, 治疗前及治疗中第4、12、24、36、48周检测乙肝五项 (ELISA法), HBV-DNA(荧光定量PCR法)及肝功能(TBIL、ALT、ALB), 分别于治前和治疗48周后用放射免疫法检测血清肝纤维化指标(LN、HA、Ⅳ-C、PCⅢ), 用FibroScan检测治疗前后肝脏硬度值(LSM), 注意监测甲状腺功能及用药不良反应。所有检查均在本院检验室进行。

1.4 统计学方法 所有数据用SPSS13.0统计学软件分析处理。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t检验；计数资料以率(％)表示, 采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

由于治疗依从性, 治疗组有3例患者未能坚持治疗, 对照组有4例患者脱离治疗, 治疗48周后两组患者一般症状均明显改善；与治疗前比较两组患者肝功指标均明显改善, HBV-DNA大部分阴转, 差异均具有统计学意义(P＜0.01), 组间差异无统计学意义(P＞0.05), 见表1。两组患者肝纤维化程度较治疗前均改善(P＜0.05), 治疗组优于对照组(P＜0.05), 见表2。两组均未见明显毒副反应。

表1 两组治疗第48周肝功能变化及HBV-DNA阴转率情况[±s, n(％)]

表1 两组治疗第48周肝功能变化及HBV-DNA阴转率情况[±s, n(％)]

注：与治疗前比较,aP＜0.01

组别 例数 时间 ALT(U/L) TBIL(μmol/L) ALB(g/L) HBV-DNA转阴率治疗组 47 治疗前 123.34±30.13 38.22±11.65 30.56±5.33治疗后 42.45±10.54a 17.26±4.32a 41.78±2.36a 43(91.49)对照组 46 治疗前 125.37±39.30 39.71±12.12 31.60±6.24治疗后 45.33±13.75a 18.34±5.35a 39.29±1.58a 42(91.30)

表2 两组治疗第48周肝纤维化程度改善情况(±s)

表2 两组治疗第48周肝纤维化程度改善情况(±s)

注：与治疗前比较,aP＜0.05；与对照组比较,bP＜0.05

组别 例数 时间 LN(μg/L) HA(μg/L) Ⅳ-C(μg/L) PCⅢ(ng/L) LSM(kPa)治疗组 47 治疗前 163.5±50.2 317.2±143.3 81.5±60.3 165.3±41.5 14.69±3.01治疗后 87.2±71.3ab 100.5±75.6ab 49.2±10.3ab 60.1±45.2ab 8.75±2.90ab对照组 46 治疗前 151.2±70.6 304.1±116.5 90.2±70.5 150.7±40.4 14.01±2.75治疗后 140.1±65.5a 212.3±110.5a 86.1±79.3a 122.7±42.9a 11.65±2.53a

3 讨论

乙肝肝纤维化是慢性乙肝发展到肝硬化过程中必然的病理组织学变化, 目前医学认为其仍为可逆的病变, 早期干预是其治疗关键。肝纤维化形成的启动是肝星状细胞的激活,激活的肝星状细胞促使细胞外基质的合成形成肝纤维化。血清LN、HA、Ⅳ-C、PCⅢ是反映细胞外基质代谢的血清学指标,与肝纤维化程度密切相关, 是当前评价抗肝纤维化疗效的重要非创伤性指标[3]。 肝纤维化扫描是一种新型、快速、方便、非创伤性肝纤维化检测方法, 其主要原理是通过超声在肝脏产生一个弹性剪切波再追踪并测量其在肝脏的传播速度 , 传播速度和肝脏硬度值直接相关, 换算成弹力数值, 便是肝脏硬度值, 作为反映肝纤维化程度的重要指标, 研究表明LSM值与肝穿刺病理组织学分级一致[4]。

恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物, 通过与HBV多聚酶的底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争, 抑制其活性, 阻止其病毒复制, 是目前抗HBV作用最强的药物之一, 对其具有显著的抑制作用, 而长期最大限度抑制HBV及HBV-DNA复制, 对抗乙肝肝纤维化也起到了重要作用。

乙肝肝纤维化在中医中属“癥瘕、积聚、胁痛”等范畴,基本病机为外感湿热疫毒之邪, 动血耗阴, 久之成正虚血瘀之证, 治疗上以益气养阴、活血化瘀为主。鳖甲煎丸出自《金匿要略》, 由鳖甲、鼠妇虫、土鳖虫、蜂房、射干、桃仁、丹皮、赤芍、大黄、凌霄花、莘苈子、人参、白芍、阿胶、厚朴、半夏、柴胡等组成, 具有攻补兼施、寒温并用、祛湿化痰、行气破血、软坚散结、调和肝脾之效。现代药理研究表明本方在抑制胶原合成、促进细胞外基质代谢、抑制肝内炎症因子的释放、抗氧化、改善微循环、改善异常肝纤维化指标方面具有较好的作用, 可显著改变肝纤维化情况[5,6]。

本次临床观察显示鳖甲煎丸联合恩替卡韦治疗组较单用恩替卡韦对照组在改善乙肝肝纤维化指标方面具有明显优势, 血清LN、HA、Ⅳ-C、PCⅢ及LSM值明显下降, 但在肝功能的改善及HBV-DNA转阴方面没有明显区别, 这说明恩替卡韦虽然有抑制病毒的作用, 但在改善肝纤维化方面在短期内没有明显的效果, 而鳖甲煎丸效果明显, 此两种药物联合应用, 既能抗病毒、改善肝功能, 又能减轻炎症活动、改善微循环、改善和治疗肝纤维化, 为乙肝肝纤维化的治疗提供了切实可行、疗效确切的治疗途径, 但同样二者的临床疗效需要更大样本的临床观察, 使其作用机理更加明确。

[1]中国中西医结合学会肝病专业委员会.肝纤维化中西医结合诊疗指南.中西医结合肝病杂志,2006,16(5):316-320.

[2]中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010版).中华肝脏病杂志,2011,19(16):1-16.

[3]薛爱玲, 胡益民, 高宗玲.病毒性肝炎病人血清肝纤维化标志检测及其意义.中国基层医药,2004,11(3):453-454.

[4]宋洋.瞬时弹性成像对病毒性肝炎肝纤维化的诊断价值浅析.中国实验诊断学,2014,18(9):1520-1521.

[5]刘翔, 顾丰华, 陈嘉, 等.鳖甲煎丸对ConA诱导小鼠肝炎和肝纤维化的治疗作用.中成药,2013,35(10):2088-2093.

[6]徐礼通, 杨平.鳖甲煎丸对慢性乙型肝炎早期肝硬化患者血清肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6的影响.中国中西医结合消化杂志,2014,22(1):13-15.

Curative effect observation of Carapax Trionycis decoct pill combined with entecavir in the treatment of hepatitis B fibrosis

LIANG Xian-dong, LIU Mei-jing, LI Yuan-yuan. ICU, Branch Institute of Shangqiu the First People’s Hospital, Shangqiu476100, China

ObjectiveTo observe the curative effect of Carapax Trionycis decoct pill combined with entecavir in the treatment of hepatitis B fibrosis.MethodsA total of100 patients with hepatitis B fibrosis were randomly divided into treatment group and control group, with50 cases in each group. The treatment group received oral administration of entecavir dispersible tablet and Carapax Trionycis decoct pill. The control group was given entecavir dispersible tablet alone. Both groups received drugs for liver protecting and transaminase lowering effect, and their treatment lasted for48 weeks as1 course. Observation was made on patients’ feelings, such as lacking in strength, anorexia, and epigastric discomfort. Detections were made on five items of hepatitis B, HBV-DNA, and liver function [total bilirubin (TBIL), glutamic-pyruvic transaminase (ALT), albumin (ALB)] in4,12,24,36, and48 weeks of treatment. Serum indicators of hepatic fibrosis [laminin (LN), hyaluronic acid (HA), Ⅳ-collagen (Ⅳ-C), procollagen Ⅲ (PCⅢ)] were detected before treatment and after48-week treatment. FibroScan was applied in detection of liver stiffness values before and after treatment, and the final curative effect was evaluated.ResultsAfter48 weeks of treatment, both groups had obviously improved general symptoms. Compared with that before treatment, both groups had improved liver function indicators, and most of their HBVDNA turned into negative. The difference had statistical significance (P＜0.01), while the difference between the two groups had no statistical significance (P＞0.05). Both groups had improved hepatic fibrosis degree than that before treatment (P＜0.05), and the treatment group had better improvement than the control group (P＜0.05). No obvious adverse reactions were found in the two groups.ConclusionCombination of Carapax Trionycis decoct pill and entecavir provides synergistic effect in the treatment of hepatitis B fibrosis, and it also has improving and curative effect for hepatitis B fibrosis.

Carapax Trionycis decoct pill; Entecavir; Hepatic fibrosis

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.07.003

2014-12-11]

476100 商丘市第一人民医院分院ICU(梁贤栋)；中国人民解放军第302医院 ICU (刘美静 李园园)