近日节律对右美托咪定镇静效应的影响

吴 健，尹 红，李 澎



近日节律对右美托咪定镇静效应的影响

吴 健a*，尹 红a，李 澎b

目的 探讨近日节律对右美托咪定镇静效应的影响。方法 选择择期行妇科手术患者48例，年龄19～60岁，ASA Ⅰ～Ⅱ级。随机分为上午组(9∶00～11∶00，M组，24例)和下午组(14∶00～16∶00，A组，24例)。所有患者在全麻诱导前15 min静脉泵注右美托咪定0.5 μg/kg，泵注时间为15 min。记录两组患者用药前(T1)、拔管时(T2),拔管后1 min(T3)、拔管后5 min(T4)、拔管后10 min(T5)、拔管后30 min(T6)的HR、SBP、DBP、SpO2及两组在用药前以及拔管期间的Ramsay镇静评分、躁动评分及回忆度评分。记录患者拔管期间的不良反应,包括寒战、呼吸抑制、恶心、呕吐等。用SAS 9.13软件包进行数据处理。结果 在T3、T4时间点，A组患者的SBP、DBP、HR 值均明显低于M组(P<0.05)。A组患者在T3、T4、T5时，Ramsay 镇静评分显著高于M组(P<0.05)。在其余各时间点，两组患者Ramsay 镇静评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。A组患者在拔管时躁动评分显著低于M组。两组患者围拔管期恶心、呕吐及寒战的发生率差异无统计学意义。两组患者均未见明显的呼吸抑制。结论 近日节律对右美托咪定的镇静作用有一定影响，下午组患者与上午组相比，右美托咪定的镇静作用较强。

近日节律；右美托咪定；Ramsay镇静评分；躁动评分

0 引言

在自然界中，大多数生物的生命活动都呈现出按照一定周期运行的规律，这一周期性规律称为生物节律[1]。生物节律的存在也是人类的基本生命体征之一。健康人体的活动大多呈现24 h昼夜变化的生物节律，称之为近日节律。近日节律是生物节律系统中最强的节律。通常我们所指的近日节律为24 h的变化，但在人类，近日节律略长于24 h[2]。有研究表明，近日节律的中枢起搏点位于下丘脑的视交叉上核内。视交叉上核内的细胞通过一系列的正负反馈回路形成近日节律，且这些反馈回路调节钟基因的转录[3]。这表明近日节律和中枢神经系统有着紧密的联系。近日节律对麻醉药物的影响近年来受到广泛的关注。临床研究表明，在不同时间给予同样剂量的药物，其药效学、药动学具有明显差异[4]。有资料显示，氯胺酮的催眠作用[5]、依托咪酯的镇静效应[6]、阿曲库铵的肌松作用[7]、利多卡因的局麻作用[8]、异氟烷催眠半数有效量(ED50)和半数致死量(LD50)[9]都具有近日节律依赖性。近日节律对小鼠腹腔注射七氟烷镇痛作用时间有明显影响，具体表现为12∶00～16∶00时段七氟烷作用时间最长，20∶00～4∶00时段七氟烷作用时间最短[10]。右美托咪定是一种高选择性肾上腺素α2受体激动药，因其具有镇静、抗焦虑、镇痛和抗寒战作用而应用于临床。而近日节律对右美托咪定镇静等作用的影响国内尚未见报道。本研究旨在探讨近日节律对右美托咪定镇静作用等效应的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择择期全麻下行妇科手术患者48例,年龄30～61岁，体重45～79 kg，ASAⅠ～Ⅱ级。将48例患者按随机数字表法分为上午组(M组)和下午组(A组)，每组24例。排除标准：有神经精神疾病，严重的心血管系统疾病、肝肾疾病、代谢性疾病，有服用血管活性药、抗抑郁药及镇痛药史，麻醉药物过敏，长期应用中枢性镇咳药，近期倒班或者跨时区飞行等生活作息不规律者，右美托咪定禁忌证者。

1.2 麻醉方法 患者入室后开放上肢静脉通路。常规监测心电图(ECG)、心率(HR)、收缩压(SBP)、平均动脉压(MAP)、舒张压(DBP)及脉搏血氧饱和度(SpO2)。给予盐酸戊乙奎醚(成都力思特制药，批号：110303)0.5 mg静脉推注。麻醉诱导：两组患者均给予右美托咪定(江苏恒瑞医药，批号：11012934)0.5 μg/kg，15 min静脉输注。输注结束后立即进行麻醉诱导。麻醉诱导给予依托咪酯(江苏恩华药业，批号：20110109)0.2 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福药业，批号：2110201)0.3 μg/kg、顺式阿曲库铵(江苏恒瑞医药，批号：11030413)0.2 mg/kg静脉注射。气管插管操作由同一麻醉医师完成。气管插管后，接Drager麻醉机行机械通气。设定潮气量10 mL/kg，呼吸频率12次/min，FiO250,吸呼比1∶2，维持PETCO235～45 mmHg。予瑞芬太尼(宜昌人福药业，批号：6110215)0.1～0.2 μg/(kg·h)持续静脉微量注射泵(浙江大学医学仪器有限公司)泵注。给予七氟醚1.5%～2%吸入，笑气与氧气1∶1比例吸入，流量2 L/min。手术结束前5 min停止使用七氟醚和笑气。手术结束时停止静脉泵入瑞芬太尼。气管拔管条件：患者意识恢复、呼之能睁眼，呼吸频率<20次/min，潮气量>6 mL/kg，吸空气状态下SpO2>95%。符合条件后，吸除呼吸道、口腔分泌物，拔除气管导管，观察10 min无异常，送入术后恢复室。手术室及术后恢复室室温保持在22 ℃。

1.3 观察指标 ①观察两组患者用药前(T1)、拔管时(T2)、拔管后1 min(T3)、拔管后5 min(T4)、拔管后10 min(T5)、拔管后30 min(T6)的HR、SBP、DBP、SpO2及术后睁眼时间(睁眼时间为停用吸入麻醉药到呼之可睁眼的时间)、拔管时间(拔管时间为停用吸入麻醉药到拔管时间)等指标。②记录两组在用药前以及拔管期间的Ramsay镇静评分[11]和拔管期间的躁动评分[12]。Ramsay镇静评分：1分：焦虑、易激惹、烦躁；2分：睁眼、安静、合作、定向好；3分：仅对命令、轻触、正常声音有反应；4分：轻拍眉间或耳边大声刺激有迅速反应；5分：轻拍眉间或耳边大声刺激反应迟钝；6分：轻拍眉间或耳边大声刺激无反应。躁动评分(Agitation score)：0分：安静、合作；1分：轻度烦躁，吸痰刺激时有肢体活动，间断呻吟；2分：无刺激时即有躁动，持续呻吟；3分：剧烈挣扎及喊叫，需外力按压四肢。此外，记录两组在拔管期间不良反应，包括寒战、呼吸抑制、恶心、呕吐等并发症及术后对拔管的回忆情况[13]。回忆度评分(Recall score)：0分：完全回忆，且有极度不适；1分：完全回忆但无不适；2分：部分回忆；3分：无回忆。

2 结果

2.1 一般资料和手术情况比较 全部48例患者完成本观察。两组患者麻醉效果满意，手术顺利，无麻醉意外。其中A组24例，平均年龄(45±5)岁，平均体重(62±11)kg,平均手术时间(91.5±10.1)min，平均麻醉时间(119.3±9.3)min，平均术中失血量(88.6±10.3)mL；M组24例，平均年龄(47±4)岁，平均体重(63±9)kg，平均手术时间(92.6±11.5)min,平均麻醉时间(123.3±6.7)min,平均术中失血量(91.3±9.3)mL。两组患者的一般资料和手术情况等比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料和手术情况比较

2.2 不同时间点SBP、DBP、HR、SpO2比较 用药前两组患者SBP、DBP、HR值比较差异均无统计学意义(P>0.05)。在T3、T4时间点，A组SBP、DBP、HR值均明显低于M组(P<0.05)。在其余各时间点，两组患者SBP、DBP、HR值比较差异均无统计学意义(P>0.05)。各时间点两组患者SpO2值比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 各时间点镇静评分、躁动评分及回忆度评分比较 A组患者在T3～T5时，Ramsay镇静评分显著高于M组(P<0.05)。在其余各时间点，两组患者Ramsay镇静评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。A组患者在拔管时躁动评分显著低于M组。见表4。两组患者回忆度评分分别为2.1±0.8(0～2)和2.2±0.6(1～3)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 围拔管期不良反应比较 两组患者围拔管期恶心、呕吐及寒战的发生率比较差异无计学意义(P>0.05)。两组患者均未见明显的呼吸抑制。见表5。

表2 两组患者T1～T9时HR(次/min)、SBP(mmHg)、DBP(mmHg)、SpO2(%)变化情况比较

注：与T1时比较，*P<0.05,**P<0.01；与M组比较，△P<0.05

表3 两组患者Ramsay镇静评分比较

注：*与M组比较，P<0.05；#与T1时比较，P<0.05

表4 两组患者拔管时躁动评分比较

注：与M组比较，*P<0.05

表5 围拔管期不良反应比较(例)

3 讨论

目前已有多项研究表明，作为一种重要的生物节律，近日节律对麻醉药物的药效学和药代动力学及与麻醉药物相关的靶受体数目及活性均存在一定的影响，从而导致药物的作用效应具有时效差异性[14]。右美托咪定是一种高选择性肾上腺素α2受体激动药,因其具有镇静、抗焦虑、镇痛和抗寒战作用而逐渐被应用于临床麻醉，但近日节律是否对右美托咪定的作用效应产生影响，目前未见报道。

本研究通过在上午(9∶00～11∶00)和下午(14∶00～16∶00)时间段分别在妇科患者全麻诱导前15 min给予静脉泵注右美托咪定0.5 μg/kg，记录两组在用药前以及拔管期间的Ramsay镇静评分、躁动评分等。结果发现，在T3～T5时，A组患者Ramsay 镇静评分显著高于M组(P<0.05)。A组患者在拔管时躁动评分显著低于M组。在其余各时间点，两组患者Ramsay 镇静评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。可见，右美托咪定的镇静作用存在时效性，即近日节律对右美托咪定的镇静作用有一定影响，下午组与上午组相比，右美托咪定的镇静作用较强。 本研究结果显示，用药前，两组患者SBP、DBP、HR值比较差异均无统计学意义(P>0.05)。在T3、T4时间点，A组患者的SBP、DBP、HR 值均明显低于M组(P<0.05 )。在其余各时间点，两组患者SBP、DBP、HR 值比较差异均无统计学意义(P>0.05)。这提示近日节律不仅对右美托咪定的镇静作用产生一定影响，而且影响了右美托咪定抑制拔管后心血管反应的作用。 近日节律影响右美托咪定的镇静效应可能存在以下机制。Martin等[15]研究表明，大鼠肝药酶的活性程度表现出明显的昼夜节律性变化。在大鼠休息时相其肝药酶活性是最低的，药物转运随之减慢。相反，在夜间，肝药酶的活性最高，在这个时期药物转运会加快。肾小球清除率在1 d内的不同时期也有较大差异。经测定，小鼠菊粉和p-氨基马尿酸的清除率均呈现昼夜节律性改变，峰值相位分别在00∶30和00∶00～04∶00间。肾小球滤过率的这种昼夜节律性变化直接影响麻醉药物在体内的转运，特别是那些主要经肾脏排泄的药物。右美托咪定主要是通过肝脏进行代谢，并且通过肾脏进行排泄，因此，近日节律可影响右美托咪定的镇静作用。

右美托咪定通过激动突触前膜α2受体，抑制去甲肾上腺素的释放，并终止疼痛信号的传导；通过激动突触后膜受体，右美托咪定抑制交感神经活性，从而引起血压和心率的下降；与脊髓内的α2受体结合产生镇痛作用时，可导致镇静及焦虑缓解[16]。有动物研究报道，褪黑素可以产生外周和中枢性的镇痛作用。这种镇痛作用通过其与褪黑素受体相结合而介导，而给予α2受体拮抗剂可以抑制褪黑素产生的镇痛作用。说明褪黑素产生的镇痛作用通过α2受体进行调节[17]。褪黑素的分泌具有昼夜周期性，而夜班能够影响褪黑素的周期性分泌[18]。因此，我们可以推测，近日节律对右美托咪定作用效应产生的影响也可能与褪黑素的周期性变化有关。

有关右美托咪定的这种时效差异是否与中枢神经系统内α2受体的数目及活性存在昼夜周期性变化有关目前尚无研究报道。有研究报道，在介导右美托咪定的主要药理和治疗效应中，α2A受体亚型起着重要作用。α2受体在介导脑干不同区域自主神经功能方面发挥重要作用[19]。另有研究报道，小鼠中脑导水管周围灰质mu阿片受体mRNA的表达变化与疼痛阈值的近日节律同步，而kappa阿片受体和α2A受体mRNA的表达变化并未显示出近日节律[20]。近日节律影响右美托咪定的镇静效应是否与中枢神经系统内α2A受体的表达变化有关尚需要进一步证实。亦有研究表明，吸入性麻醉药能够影响大鼠海马乙酰胆碱释放和运动活性的近日节律[21]。可见，全身麻醉药物与近日节律之间的关系是相互的。

另外，我们在既往研究中发现，术中静脉泵注右美托咪定可以安全有效地预防经皮肾镜取石术患者椎管内麻醉后寒战的发生[22]。本研究结果显示，上午组与下午组患者术后寒战的发生率均较低，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者围拔管期恶心、呕吐的发生率及回忆度评分差异无统计学意义(P>0.05)。这些表明近日节律能够影响右美托咪定的镇静作用及气管拔管后的心血管反应，但对其产生的其他不良反应并未产生影响。有关近日节律对右美托咪定作用效应不同影响的确切机制有待进一步探讨。

本研究将48例妇科患者随机分为上午组(9∶00～11∶00)和下午组(14∶00～16∶00)，并未设置夜间组。因为夜间手术的患者大多为急诊患者，一般情况较差，ASA分级>Ⅱ级，并不符合实验对象的纳入条件，所以没有进行研究。

综上所述，近日节律对右美托咪定的镇静作用有一定影响。下午组患者与上午组相比，右美托咪定的镇静作用较强。这对右美托咪定的临床应用具有一定的指导意义。这提示麻醉医生在从事临床麻醉及麻醉研究时，应该充分考虑近日节律对药物作用的影响。这可使药物研究更加科学合理，同时也能使麻醉医生在麻醉工作中尽量做到合理用药，降低可能发生的麻醉风险。

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Effect of circadian rhythm on the sedative effect of dexmedetomidine

WU Jiana*,YIN Honga,LI Pengb

(a.Department of Anesthesiology,b.Department of Respiratory Medicine,Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004,China)

Objective To observe the effect of circadian rhythm on the sedative effect of dexmedetomidine.Methods Forty-eight patients scheduled for gynecological operation under general anesthesia were assigned randomly into two groups.Group M(n=24) received dexmedetomidine as a dose of 0.5 μg/kg at 15 min before induction in the morning(9∶00～11∶00)，while group A(n=24) received dexmedetomidine as a dose of 0.5 μg/kg at 15 min before induction in the afternoon(14∶00～16∶00).HR,SBP,DBP,SpO2,Ramsay scores,agitation scores and recall scores were recorded at the time point of pre-administration(T1),tracheal extubation(T2),1 min after tracheal extubation(T3),5 min after tracheal extubation(T4),10 min after tracheal extubation(T5),30 min after tracheal extubation(T6).Meanwhile,the adverse reactions including nausea,vomitting,shivering and respiratory inhibition were recorded.Results The SBP,DBP,HR in group A were lower than those of group M at T3and T4(P<0.05).The Ramsay scores in group A were higher than those of group M at T3,T4and T5(P<0.05),and there was no significant difference in Ramsay scores between the two groups at the other time points.During tracheal extubation,the agitation scores in group A were lower than those of group M(P<0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions such as nausea,vomitting and shivering between the two groups.No obvious respiratory depression was recorded.Conclusion Circadian rhythm can affect the sedative effect of dexmedetomidine,and the sedative effect of dexmedetomidine group A is stronger than that of group M.

Circadian rhythm;Dexmedetomidine;Ramsay score;Agitation score

2015-06-25

中国医科大学附属盛京医院a.麻醉科，b.第一呼吸内科，沈阳 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201511011