β受体阻滞剂在癌症中应用的研究进展

房晶雪，程 刚



·综述·

β受体阻滞剂在癌症中应用的研究进展

房晶雪，程 刚*

β受体阻滞剂是治疗高血压的一线药物。近年研究表明，β受体阻滞剂的使用对癌症患者的生存有益，但存在一定的争议性。本文回顾了近3年来β受体阻滞剂在癌症中应用的临床前研究和临床研究进展，为更好地研究β受体阻滞剂在癌症中的作用提供帮助。

β受体阻滞剂；癌症

0 引言

β受体阻滞剂是治疗高血压的一线药物，同时临床也用于治疗冠心病、心力衰竭和心律失常等疾病，曾被誉为“200年来继发现洋地黄后的最伟大发现”[1]。临床常用的β受体阻滞剂有普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔及拉贝洛尔等[2]。

有研究发现，神经内分泌系统的长期激活状态会增加肿瘤负担，同时也是癌症复发的高危因素[3]。儿茶酚胺类是应激反应主要的信号传递者，其中去甲肾上腺素(NAd)能促进肿瘤细胞的迁移，并且这种作用是由β肾上腺素能受体所介导的[4]，能被β受体阻滞剂拮抗，因此，人们开始研究β受体阻滞剂能否用于癌症的治疗。在过去的几年中，已有分子水平、细胞水平和动物研究发现，β受体阻滞剂在癌症治疗中发挥着重要作用。近年也陆续有一些临床回顾性研究[5-8]结果，证实β受体阻滞剂对几种不同类型的癌症患者的生存有益处。然而，β受体阻滞剂用于癌症的治疗仍然存在许多争议，一些研究并未发现β受体阻滞剂对癌症患者存在益处。本文回顾了近期β受体阻滞剂在癌症中应用的研究进展，以期为该药应用于癌症中的研究提供帮助。

1 临床前研究

Wrobel等[9]分别在分子、细胞和肿瘤水平观察了心脏选择性和非心脏选择性β受体阻滞剂对黑色素瘤的影响。结果表明，非心脏选择性β受体阻滞剂普萘洛尔能够抑制黑色素瘤细胞系的增殖并诱导其凋亡，而心脏选择性β受体阻滞剂美托洛尔对其几乎无影响。移植人类黑色素瘤细胞的免疫缺陷小鼠的试验结果也显示，普萘洛尔可以减慢肿瘤的进展。同时，分子水平的试验表明，普萘洛尔能够控制引起肿瘤血管生成、细胞死亡及增殖的基因的表达。此研究提示非心脏选择性β受体阻滞剂可能会对癌症的治疗有益。

成神经细胞瘤(NB)是一种儿童交感神经系统肿瘤，通常被认为与儿茶酚胺类升高有关，现阶段治疗效果较差。Pasquier等[10]首先进行了细胞水平的试验，选取了两种α/β受体阻滞剂(卡维地洛和拉贝洛尔)、一种非选择性β受体阻滞剂(普萘洛尔)、三种选择性β1受体阻滞剂(奈必洛尔、阿替洛尔和美托洛尔)及一种选择性β2受体阻滞剂(布托沙明)，联合长春新碱作用于BE(2)-C和SHEP成神经细胞瘤细胞系。研究结果显示，在体外，不管何种类型的β受体阻滞剂，在神经母细胞瘤细胞中都能够发挥强大的抗恶性细胞转移的功效及抗血管生成作用。两种体外作用机制为直接抗肿瘤作用和抗血管生成作用。小鼠体内试验也出现了类似的结果，延长了荷瘤小鼠的生存期中值。同样，Wolter等[11]一系列的体内体外试验，也得出普萘洛尔有对抗成神经细胞瘤活性的结论。这为未来β受体阻滞剂用于抗成神经细胞瘤的联合用药提供了依据。

通常前列腺癌患者的紧张和焦虑水平都会升高。Hassan等[12]发现，使用β受体阻滞剂的患者前列腺癌发病率较低。因此，他们使用Hi-Myc鼠模型证实了应激会加速前列腺癌的发展，同时，这种应激效应可以被β2受体阻滞剂ICI118,551所阻断，从而使前列腺癌患者获益。

在Stiles等[13]的一项关于血管肉瘤的研究中，研究者分别进行了体内和体外试验。体外试验结果表明，β受体阻滞剂普萘洛尔能够按剂量依赖的方式抑制恶性血管瘤细胞的增殖、诱导其凋亡并扰乱肿瘤细胞的转移。而体内试验结果也显示，普萘洛尔可以抑制血管肉瘤的生长。

这些研究结果都显示，β受体阻滞剂在未来对抗肿瘤方面会成为一种很有价值的治疗工具，并且可能会给多种癌症患者带来益处。

2 临床研究

2.1 乳腺癌 Cardwell等[14]进行了一项11 863例乳腺癌患者的嵌套病例对照研究，采用1998-2007年来自于英国国家癌症数据，中心的数据研究诊断后β受体阻滞剂的使用与乳腺癌特异性死亡之间的关系。随访时间中值为6.0年，其中1 443例患者为癌症特异性死亡，2 274例患者为各种原因导致的死亡。结果提示，几乎没有证据表明β受体阻滞剂与乳腺癌特异性死亡率有关[比值比(OR)=0.97，95%置信区间(CI)0.83,1.13]，即β受体阻滞剂的使用并没有改善癌症的进展。

Botteri等[15]选择1997-2008年因三阴性乳腺癌(TNBC)行手术治疗的800名绝经后女性患者来评价β受体阻滞剂对TNBC患者是否存在治疗作用。通过风险比较和Cox回归生存率模型，评价服用β受体阻滞剂对乳腺癌(BC)复发和死亡的影响。在癌症诊断方面，74例(9.3%)使用了β受体阻滞剂，其余患者未使用，随访时间中值分别为72个月和68个月。β受体阻滞剂使用者的年龄中值为62岁，非使用者为59岁(P=0.02)。β受体阻滞剂使用者5年相关事件累积发生率为13.6%，非使用者为27.9%(P=0.02)。多元分析中，校正年龄、肿瘤分期、治疗方式等因素后，显示β受体阻滞剂的有利影响存在统计学意义(HR 0.52;95%CI0.28，0.97)，转移和BC死亡的调整HRs分别为0.32(95%CI0.12，0.90)和0.42(95%CI0.18，0.97)。结果提示，本研究中绝经后的三阴性乳腺癌患者中，服用β受体阻滞剂使乳腺癌相关复发、转移和死亡的风险显著降低。

2.2 前列腺癌 Grytli等[16]分析了3 561例具有高风险或转移的前列腺癌患者β受体阻滞剂的使用与前列腺癌死亡率的联系，平均随访时间为39个月，结果显示，β受体阻滞剂可以降低前列腺癌死亡率(校正风险比：0.79；95%CI0.68，0.91;P=0.001)，而且并未发现β受体阻滞剂与全因死亡率相关联(校正风险比：0.92；95%CI0.83，1.02)。提示β受体阻滞剂能降低诊断时存在高风险或转移的前列腺癌患者的死亡率。

然而，Cardwell等[17]的一项嵌套病例对照分析结果显示，使用β受体阻滞剂不会降低癌症特异性死亡率(P=0.40；OR=0.94；95%CI0.81,1.09)。

2.3 卵巢癌 Heitz等[18]选取了两项前瞻性临床试验的381例卵巢癌患者，其中38例(9.97%)接受有β受体阻滞剂的联合用药。β受体阻滞剂使用与否与无进展生存期(分别为7.79个月和7.62个月，P=0.95)和总生存期(分别为21.2个月和17.3个月，P=0.18)差异无统计学意义。多元分析中，校正年龄、无铂间歇期、研究疗法和ECOG状态，β受体阻滞剂治疗对癌症的无进展生存率(HR=0.92；95%CI0.65，1.31；P=0.65)和总生存率(HR=0.74；95%CI0.49，1.11；P=0.15)都无显著影响。得出结论，不能确定复发的铂敏感卵巢癌患者使用β受体阻滞剂产生的影响是否存在益处。

2.4 恶性黑色素瘤 为了研究诊断后β受体阻滞剂的使用与恶性黑色素瘤特异性死亡风险之间的关系，McCourt等[19]利用嵌套病例对照的方法，选取了英国临床实践研究数据库1998-2010年2 289例被诊断为恶性黑色素瘤的患者的数据，平均随访时间为7.5年，使用条件逻辑回归获得比值比(ORs)和95%置信区间(CIs)。结果显示，诊断后使用β受体阻滞剂与癌症特异性死亡无关(OR=0.99；95%CI0.68，1.42)，校正分期等因素后并无显著改变(OR=0.87；95%CI0.56，1.34)。因此，研究者得出结论，在此项英国的基于人群的研究中，恶性黑色素瘤诊断后使用β受体阻滞剂并不能降低黑色素瘤死亡的风险。

Livingstone等[20]在2013年发表于European Journal of Cancer 杂志的一项荷兰的队列研究中，选取1998年1月至2010年12月的709例患者，研究β受体阻滞剂的使用与黑色素瘤患者全因死亡率的关系。调整时间依赖和时间固定的Cox比例风险模型来估计全因死亡率的风险比。203例在黑色素瘤诊断后使用了β受体阻滞剂。而结果显示，β受体阻滞剂的使用与死亡风险无关(HR 0.82；95%CI0.55，1.24)，使用的时间和剂量对生存率也没有显著影响(分别为80.9%和 83.7%)。使用β受体阻滞剂的黑色素瘤患者的5年相关存活率低于不使用的患者(分别为80.9% 和 83.7%)，但是β受体阻滞剂对照组高于一般人群(101.4%)。由以上结果得出结论，β受体阻滞剂的使用对黑色素瘤患者的总生存率并没有显著影响。

2.5 肺癌 Wang等[21]采用美国德克萨斯癌症中心数据库1998-2010年的资料，使用Cox比例风险模型，回顾性分析了722例接受根治性放疗的非小细胞肺癌患者β受体阻滞剂的使用与无局部进展生存时间(LRPFS)、无远处转移生存时间(DMFS)、无病变生存时间(DFS)和总生存时间(OS)的相关性。使用β受体阻滞剂者155例，平均随访44个月。研究者得出结论：β受体阻滞剂显著改善DMFS、DFS和OS，而LRPFS未得到改善。表明β受体阻滞剂主要通过抑制肿瘤转移而改善肺癌患者的预后。Cata等[22]研究结果表明，选择性和非选择性β受体阻滞剂都会减少患者的无复发生存期。

2.6 结直肠癌 Hicks等[23]进行了第一项基于大样本人群的结直肠癌患者诊断后使用β受体阻滞剂对结直肠癌特异性死亡影响的流行病学研究。研究者选取了英国临床实践研究数据库1998-2007年诊断为结直肠癌的患者，在4 794例患者的队列中进行嵌套病例对照研究。根据β受体阻滞剂的使用，利用条件逻辑回归计算OR和95%CIs。几乎没有证据显示诊断后β受体阻滞剂的使用与结直肠癌特异性死亡有关(OR=0.89；95%CI0.78，1.02)。用药频率、β受体阻滞剂类型或特定药物(如普萘洛尔)的分析结果也相似。而使用β受体阻滞剂的患者的全因死亡率仅有轻微降低(调整OR=0.88；95%CI0.77，1.00；P= 0.04)，研究者认为，部分原因是由于阿替洛尔对心血管疾病死亡率有很显著的影响(调整OR=0.62；95%CI0.40，0.97；P= 0.04)。

3 Meta分析

2014年3月，Choi等[24]发表了一篇关于β受体阻滞剂对癌症存活期影响的Meta分析。文章检索了PubMed、Embase、Cochrane 图书馆，时间为1993-2013年。共纳入了18项研究，癌症的类型有乳腺癌(5项研究),黑色素瘤(5项研究)，卵巢癌(2项研究)，前列腺癌(3项研究)，非小细胞肺癌(1项研究)，混合型(2项研究)。结局指标为总生存率(OS)和无病生存率(DFS)。使用随机效应模型，结果显示，β受体阻滞剂能够提高OS (HR 0.79;95%CI0.67，0.93;P=0.004)和DFS(HR 0.69;95%CI0.53，0.91;P=0.009)。癌症早期和治疗初期进行手术的患者效应量更大(分别为HR 0.60 vs.0.78,0.60 vs.0.80)。此Meta分析提供了一项证明使用β受体阻滞剂可以延长癌症患者生存期的证据，尤其是对癌症早期和治疗初期进行手术的患者更有效。但其也有一定的局限性，由于缺乏临床随机对照试验，其中纳入了一些回顾性队列研究。

4 小结

本文从临床前试验、临床试验及相关的Meta分析3个方面回顾了近3年来有关β受体阻滞剂在癌症中应用的研究进展，虽然一些研究的结论为阳性结果，为β受体阻滞剂参与癌症患者临床应用从而更好地治疗癌症提供了依据，也有部分研究结果表明，β受体阻滞剂的使用与否并没有对癌症患者的获益产生影响，因此，仍存在一定的争议。综上所述，β受体阻滞剂能否应用于癌症的治疗以及能应用于何种癌症的治疗仍需要更多前瞻性试验及临床随机对照试验来提供依据。

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Reseaech progress on the application of beta blockers in cancer

FANG Jing-xue,CHENG Gang*

(Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110016,China)

Beta blockers were the first-line drugs for the treatment of hypertension.In recent years,studies had shown that beta blockers was benefit for the survival of cancer patients,but there is a controversial.This article reviewed the uses of beta blockers in cancer in preclinical studies and clinical researches over the last three years,in order to study the role of beta blockers in cancer.

Beta blockers;Cancer

2015-04-24

沈阳药科大学，沈阳 110016

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201511029