三氧化二砷在TACE治疗原发性肝癌中的临床应用
2015-03-07念丁芳燕爱凤侯立泳于永超
念丁芳,燕爱凤,侯立泳,于永超
(山东省青岛市海慈医疗集团介入诊疗科,山东 青岛 266033)
原发性肝癌是我国最常见的消化系统恶性肿瘤之一,发病率逐年上升。关于原发性肝癌的治疗有诸多手段,如外科手术治疗(肿瘤根治、肝移植)、内科保守治疗、微创介入治疗(TACE、消融、射频等)、放疗、分子靶向治疗等,其中TACE具有微创、高效、低毒、安全等优势,已成为失去手术机会的中晚期患者的主要治疗手段。由于TACE术中往往需注入化疗药物与栓塞材料,治疗时应用的化疗药物、栓塞材料等往往也会对非癌肝组织产生一定的影响,故研究者一直在寻求一种更佳的TACE方案,使得疗效更佳、不良反应更小、生活质量更高。我院自2010年1月开始采用三氧化二砷TACE方案对原发性中晚期肝癌进行了探索性治疗,现就其临床效果进行回顾性分析,报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组156例患者为我院2010年1月至2011年6月首次接诊的中晚期原发性肝癌患者,均已失去手术时机,其中男96例,女60例;年龄45~76岁,平均57.6岁。156例中,肝细胞型肝癌138例、胆管细胞型肝癌14例、混合型4例;患者均已行超声、CT(平扫、增强扫描)、肿瘤标志物检查,其中82%患者行穿刺活检并获取阳性结果。按Child-Pugh评分法对患者的肝功能进行分级:A级76例,B级65例,C级15例。
将156例按年龄、肝功能分级、肿瘤分期相似的原则分为2组,2组年龄、肝功能分级、肿瘤分期差异无统计学意义。A组采用传统TACE,B组采用三氧化二砷TACE方案,在行TACE的同时,2组均给予支持、营养、增强免疫力等综合治疗,对患者的生存率、生活质量进行3个月、6个月、1年、2年、3年的随访。
1.2 方法 TACE术:患者均行常规术前检查,无禁忌症。应用Seldinger技术,局麻下经股动脉穿刺置鞘、送入导管,导丝导引下,先将导管头端分别送入腹腔干、肝动脉、肠系膜上动脉等行造影,找到肿瘤供血动脉,然后在DSA监视下将导管或微导管超选择性送入肿瘤供血动脉支,并尽可能接近肿瘤,根据造影情况对肿瘤病灶进行化疗栓塞术。A组药物选用 5-氟尿嘧啶(5-FU)250~750 mg、丝裂霉素(MMC)5~10 mg、阿霉素(ADM)10~40 mg、明胶海绵颗粒10~60 mg、碘化油5~20 mL,B组药物选用三氧化二砷 15~30 mg、明胶海绵颗粒 10~60 mg、碘化油 5~20 mL;术中分别用化疗药物与碘化油按比例制成混悬乳剂,应用“三明治”方式对病灶进行化疗栓塞,最后再用明胶海绵颗粒或条行靶血管加强栓塞;化疗灌注药物按比例稀释后缓慢注入,栓塞用混悬乳剂在透视监视下准确注入,避免异位栓塞;有时供血动脉来自肠系膜上动脉或膈动脉,尽可能栓塞所有供血动脉。
1.3 术后随访 治疗全程定期进行复查,根据血常规、肝肾功能、超声、CT、肿瘤标志物等复查结果,确定下次治疗时间。
1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件,对2组间的生存率及生活质量各项指标行χ2检验,假设检验水平取α=0.05。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
156例患者共行TACE术682次,6例肝右动脉来自肠系膜上动脉,1例肝左动脉来自膈动脉,1例肝左动脉与胃左动脉共干,其他患者血管结构无特殊(腹腔干-肝总动脉-肝固有动脉-左、右肝动脉)。手术均成功(图1),除5例在灌注三氧化二砷乳液(三氧化二砷+碘化油)时出现过一过性腹痛外,其余均无不适或严重并发症出现。随访期间,统计患者的生存率(表 1),并评价生活质量(表 2)。
表1 2组患者各时间段生存率情况(术后)比较
表2 2组患者生活质量(生存期内症状出现率)比较
对各时间段2组间生存率行χ2检验,差异无统计学意义(P>0.05);B组患者生活质量明显好于A组(P<0.05)。说明三氧化二砷TACE治疗方案,在患者获取较好的生存率的同时,生活质量得以提高。通过系统治疗,截止到2014年9月尚有55例患者存活,病情稳定,继续观察、治疗。
3 讨论
肝癌是临床常见恶性肿瘤之一,我国发生率很高,世界上每年新发肝癌患者中42%出现在我国[1],其发病率占我国各种恶性肿瘤的第4位,死亡率位居第 2 位[2],仅次于肺癌。
关于肝癌的发病原因,西医认为主要与慢性肝脏疾病、黄曲霉毒素、寄生虫、酗酒、遗传因素有关,中医[3]将病因归纳为外感湿热邪毒、内伤七情及饮食不洁等,从而导致脏腑气血虚亏、痰凝血瘀、蕴结成块于肝而成肝癌,本病病位在肝,与脾、胆、胃密切相关,主要病机是正虚邪实。由于其起病隐匿,故80%以上的患者初诊时已属中晚期,失去了治疗的最佳时机,故如何提高患者的生活质量和延长生存时间已成为肝癌治疗领域中研究的热点。TACE可使药物直接进入癌肿组织,大大提高了局部的药物浓度。在用药方面,传统上西药(5-FU、MMC、ADM等)应用较多,由于其存在一定不良反应,故有关专家拟在不良反应较小的中医药方面寻找可替代的有效药物[4]。
砒霜,由砒石精炼而成,其主要成分为三氧化二砷,是最古老的毒物之一,无臭无味,少食即可中毒、甚至死亡。但适量的砒霜还可用于昏睡病、肺结核、皮肤病等顽疾的治疗,且疗效良好。其基本药理在于,砷有原浆毒作用,且能麻痹毛细血管,抑制含疏基酶的活性[5-7]。《玉揪药解》上记载[8],砒霜功能主治:劫痰,蚀疮去腐,截疟,蚀腐,杀虫;主治寒痰哮喘,疟疾,休息疾,痔疮,瘰疬,走马牙疳,癣疮,痈疽恶疮;治寒痰冷癖,久疟积痢,疗痔漏瘰疬,心疼齁喘,蚀痈疽腐肉,平走马牙疳。基于以上理论,中医药界及西医药界常常用适量砒霜治疗多种疾病,尤其对各种肿瘤的应用较多。20世纪70年代初,哈尔滨医科大学附属医院根据民间验方,应用砒霜、轻粉和蟾酥等制成了“癌灵Ⅰ号”注射液,初期用于治疗白血病、肝癌和淋巴瘤等[9];1992 年,又将“癌灵Ⅰ号”提纯为单一的三氧化二砷注射液,系我国自行研发的二类抗肿瘤新药,治疗急性早幼粒细胞白血病,获得显著疗效[10]。在三氧化二砷注射剂治疗白血病成功的启示下,国内外学者已经将该药试用于多种实体肿瘤的治疗,其中,尤其在肝癌的治疗中显示出明显的疗效[11]。其用于治疗肝癌的机制为:①砷剂可诱导肝癌细胞的凋亡[12-13],应是其治疗肝癌的主要作用之一;②通过抑制血管内皮生长因子的生成,使肿瘤内皮和血管生成障碍,从而使肿瘤细胞缺少营养和氧气供给,生长变缓,直至坏死[14];③抑制肝癌细胞的增殖,刘骏达等[15]研究认为三氧化二砷对肝癌细胞线粒体跨膜电位(ΔΨm)的损伤可能是其引起肝癌细胞的增殖抑制和凋亡的作用机制之一;④砷剂还可抑制肝癌细胞端粒酶的活性[16],端粒酶是细胞增生所必需的,其功能是添加重复序列于DNA端粒末端,促进癌细胞无限增生;⑤砷剂还可通过提高机体免疫力、逆转肿瘤的耐药性提高肿瘤的治愈率[17-18]。
图1 男,61岁,肝右后叶下段肝癌 图1a CT增强扫描动脉期,病灶强化明显 图1b 经皮选择性肝动脉造影:病灶肿瘤染色浓密;同时予以化疗栓塞术(TACE:三氧化二砷20 mg、碘化油10 mL、明胶海绵颗粒15 mg) 图1c TACE术后1个月CT复查,病灶栓塞良好,其内可见坏死区
在国内同行相关研究基础上[19-20],我们采用单一化疗药物三氧化二砷TACE方案对81例中晚期肝癌进行治疗,并与传统TACE方案进行研究对照。术中常规速度注入三氧化二砷乳液(三氧化二砷+碘化油),患者几乎均未出现不适感,仅个别患者在注入速度稍快时自觉局部疼痛感,通过减慢注入速度或局部注入利多卡因后症状缓解或可消除,未见有其他情况出现,提示术中使用是安全的。术后随访结果显示:三氧化二砷TACE方案组患者在获取较好的生存率的同时,获取了更好的生活质量,除极少数患者术后出现一过性发热、恶心呕吐、腹痛外,均未有明显不适症状,骨髓抑制、肝功能损伤等均较轻微,均明显低于常规TACE组患者,故认为其远期预测也是安全的。同时该组中46例术前腹痛较重的患者,术后近40例腹痛明显减轻。砷剂可以止痛的原因,目前尚不明确,该方案之所以有较少的化疗后不良反应出现,考虑与用药单一有关,仅用了三氧化二砷,未再加入 5-FU、MMC、卡铂(CBP)之类药物,此结果与马兴标等[21]的研究结论相似。而国内目前资料[22]显示,更多的方案设计是联合药物应用(如三氧化二砷加其他化疗药物等),取得了一定疗效,也出现了较多的不良反应。
综上所述,我们认为采用三氧化二砷单一药物(或同时加用明胶海绵颗粒、碘化油)的TACE方案,对原发性肝癌的治疗可达到预期目的,不必再加入其他化疗药物,以使患者在获取较高生存率的同时,获取更好的生活质量。
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