厄贝沙坦联合阿托伐他汀治疗高血压合并阵发性心房颤动的临床疗效观察

王　斌

(上海交通大学医学院附属新华医院药学部，上海 200092)

厄贝沙坦联合阿托伐他汀治疗高血压合并阵发性心房颤动的临床疗效观察

王斌

(上海交通大学医学院附属新华医院药学部，上海 200092)

摘要：目的探讨厄贝沙坦联合阿托伐他汀治疗高血压合并阵发性心房颤动(PAF)的临床疗效。方法选择2013年1月至2014年6月上海交通大学医学院附属新华医院收治的126例高血压合并PAF患者为研究对象,依据电脑随机数字分为研究组(69例)和对照组(57例)。患者入院均给予胺碘酮24 h内复律，对照组给予口服厄贝沙坦降压，每日1次，每次1片；研究组在此基础上加服阿托伐他汀，每日2片，疗程12周。疗程结束后复测血压与超声心动图，判定PAF疗效，比较两组血压值与PAF复发率。结果治疗12周后，两组血压值均较治疗前明显下降，研究组治疗后收缩压、舒张压均显著低于对照组[(128±8) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)比(132±8) mmHg；(86±6) mmHg 比 (89±7) mmHg](P<0.01)。两组治疗后左心室舒张末期内径(LVDD)、研究组左心房收缩末期内径(LAD)、左心室心肌质量指数(LVMI)均较治疗前下降，两组左心室射血分数(LVEF)较治疗前升高；研究组治疗后LVDD、LAD、LVMI均显著低于对照组[(48±3) mm 比(49±3) mm；(37.0±1.3) mm比(37.6±1.8) mm；(138±5) g/m2比(141±6) g/m2]，LVEF显著高于对照组[(56±6)%比(54±5)%](P<0.01)。治疗12周后研究组疗效优于对照组，复发率显著低于对照组[24.6%(17/69)比42.1%(24/57)],差异有统计学意义(P<0.05)。结论厄贝沙坦联合阿托伐他汀治疗高血压合并PAF能进一步改善心脏重构与心功能，降低血压值，减少PAF发作频率，预防持续性或永久性PAF的发生。

关键词：高血压；阵发性心房颤动；厄贝沙坦；阿托伐他汀；心脏重构；复发率

阵发性心房颤动(paroxysmal atrial fibrillation，PAF)是临床最常见的心律失常，也是高血压最常见的并发症。高血压合并PAF能降低心脏储备，引起左心房扩大以及左心收缩功能不全，发生栓塞性并发症的风险增加。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活与炎症反应导致的左心室、左心房组织重构及左心房电重构是诱发PAF的重要机制[1]，表现在心室、心房组织重构基础上出现心房内传导迟缓、除极异质性增加和心房肌细胞不应期缩短，最终出现PAF。本研究主要探讨厄贝沙坦联合阿托伐他汀治疗高血压合并PAF的临床疗效。现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选择2013年1月至2014年6月上海交通大学医学院附属新华医院收治的高血压合并PAF患者126例为研究对象，高血压诊断标准依据中国高血压联盟制订的《中国高血压防治指南》标准[2]。其中男69例、女57例，年龄46～78岁，平均(64±4)岁；高血压病程7～22年，平均(9.4±1.1)年；Ⅰ级高血压50例，Ⅱ级高血压76例；心功能Ⅰ级83例，Ⅱ级43例；合并糖尿病26例。上述患者按照电脑随机数字分为研究组(69例)和对照组(57例)。两组患者的性别、年龄、高血压病程、高血压分级、心功能等基础特征比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究经患者知情同意，并签署知情同意书。

1.2纳入与排除标准纳入标准：高血压病史≥5年，PAF发作次数≥5次/年，左心房内径<45 mm，心功能I～Ⅱ级，经静脉注射胺碘酮转复为窦性心律者。排除标准：瓣膜病引发的心房颤动患者，继发性高血压、风湿性心脏病、急性冠状动脉综合征、急性心肌梗死、心肌炎、甲状腺功能亢进、肺源性心脏病及自身免疫性疾病患者，心动过缓(<50次/min)、Ⅱ度以上房室传导阻滞、心脏起搏器置入者，就诊前2周内服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素(angiotensin,Ang)Ⅱ受体拮抗剂者,肝肾功能异常者。

表1　两组高血压合并PAF患者基础特征比较　[例(%)]

PAF：阵发性心房颤动；对照组：给予口服厄贝沙坦降压；研究组：在对照组基础上加服阿托伐他汀

1.3治疗方案患者入组后均采用胺碘酮复律[150 mg/瓿，赛诺菲(杭州)制药有限公司生产，批号：4A028]，150 mg胺碘酮溶入20 mL 0.9% NaCl注射液10 min静脉缓慢注射，然后行微量泵24 h泵注，前6 h速率1 mg/min，6 h后速率0.5 mg/min。复律后改服盐酸胺碘酮片[200 mg/片，赛诺菲(杭州)制药有限公司生产，批号：120168]，第1周,每日3次，每次1片，第2周，每日2次，每次1片，第2周后维持每日1片，服药12周。对照组降压采用厄贝沙坦片[150 mg/片，赛诺菲(杭州)制药有限公司，批号：4A271]，每日1次，每次1片，服药2周后若收缩压(systolic blood pressure，SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压 (diastolic blood pressure，DBP)≥90 mmHg，加量至每日2次。治疗过程中每月监测心、肝、肾功能并血常规，若出现明显异常予停药处理。研究组在上述基础上加服阿托伐他汀片 (10 mg/片，辉瑞制药有限公司生产，批号：J25852)，每日2片，疗程12周。

1.4观察指标血压值：患者入组首日与服药12周后采用袖带法测量血压，取3次测量平均值作为分析值。超声心动图指标：患者入组首日与服药12周后采用GE VIVID心脏彩色多普勒超声(探头频率2.5 MHz)测量左心室舒张末期内径(left ventricular and diastolic diameter，LVDD)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，PWT)、舒张期末室间隔厚度(interventricular septum thickness，IVST)、左心房收缩末期内径(left atrial diametric of systolic，LAD)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)；并按照Devereux公式计算左心室心肌质量指数(left ventricular myocardial mass index，LVMI),LVMI(g/m2)=[0.8×1.04(LVDD+PWT+IVST)3-LVDD3]/[0.0061×身高(cm)+0.0128×身体质量(kg)-0.1529][3]。

1.5心房颤动疗效判定显效：PAF消失或发作频度小于每月1次，持续时间小于治疗前10%；有效：发作频度或持续时间较治疗前下降50%以上；无效：达不到有效标准视为无效[4]。心房颤动发作持续48 h以上未自行转复判定为持续性心房颤动。

2结果

2.1两组患者治疗前后血压值与超声心动图指标的比较治疗前，两组患者SBP、DBP、LVDD、LAD、LVMI、LVEF水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后，两组血压值均较治疗前显著下降，且研究组治疗后SBP、DBP均明显低于对照组(P<0.01)；治疗12周后,两组LVDD和研究组LAD、LVMI均较治疗前下降，两组LVEF较治疗前升高(P<0.01)，且研究组治疗后LVDD、LAD、LVMI数值均显著低于对照组，LVEF数值显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.2两组患者心房颤动疗效的比较两组服药过程中除少数病例出现头晕、心悸外，未出现明显药物不良反应与肝肾功能损害。治疗12周后研究组疗效优于对照组，复发率显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。对服药期间无效病例，改行射频消融或植入起搏器治疗。见表3。

表2　两组高血压合并PAF患者治疗前后血压值与超声心动图指标比较　(±s)

PAF：阵发性心房颤动；SBP：收缩压；DBP：舒张压；LVDD：左心室舒张末期内径；PWT：左心室后壁厚度；IVST：舒张期末室间隔厚度；LAD：左心房收缩末期内径；LVMI：左心室心肌质量指数；LVEF：左心室射血分数；对照组：给予口服厄贝沙坦降压；研究组：在对照组基础上加服阿托伐他汀

表3两组高血压合并PAF患者心房颤动

临床疗效比较

组别例数疗效(例)显效有效无效复发[例(%)]转为持续性或永久性房颤[例(%)]对照组573713724(42.1)6(10.5)研究组69579317(24.6)2(2.9)Z/χ22.319a4.3393.054P<0.05<0.05>0.05

PAF：阵发性心房颤动；对照组：给予口服厄贝沙坦降压；研究组：在对照组基础上加服阿托伐他汀；a为Z值，余为χ2值

3讨论

高血压患者心脏功能代偿主要表现为心肌纤维化、左心室心肌肥大和左心室舒张功能减退，射血能力降低，左心室代偿性变化常引发心房结构重构、心房扩大，出现房内传导迟缓、除极异质性和心房肌细胞不应期缩短，因此高血压导致的左心房收缩功能减退和左心房扩大是PAF的病理基础[5]。心房重构与肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活及AngⅡ促发的炎症反应关系密切。心房动颤患者心房组织血管紧张素转换酶与AngⅡ在心房水平明显，可加重心房肌纤维化与组织重构，同时造成心房肌细胞Ca2+超载，参与心房急性电重构；AngⅡ可以刺激外周血中单核细胞、内皮细胞、平滑肌细胞产生肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素6、白细胞介素8等多种炎性因子。加重氧化应激反应及对心肌胶原纤维网的破坏，加重Ca2+超载[6]。心房颤动可使心排出量降低20%，并增加血栓栓塞的概率[7]。因此，对高血压合并PAF患者而言，在窦性心律复律基础上积极控制血压，减少PAF发作具有重要意义。

厄贝沙坦为临床常用的AngⅡ受体拮抗剂类药物，既能抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统中AngⅠ转化为AngⅡ，又能选择性地阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统中AngⅡ与受体结合，抑制血管平滑肌收缩和醛固酮的释放。同时，该药可以提高肾血流灌注量、增加水钠排泄、减少血容量，从而发挥降压作用。研究表明，该药可逆转心房电重构及结构重构[8]。厄贝沙坦口服吸收良好，与血浆蛋白结合率达90%，血浆达峰时间为1～1.5 h，半衰期11～15 h，每日20 mg即可有效降低血压。本研究结果显示，治疗后血压值基本处于合理范围内，超声心动图检查显示LVMI下降、LVEF上升，提示心脏重构有所逆转，心功能明显增强，对PAF的显效率达到64.9%。阿托伐他汀是羟基二甲基戊二酰辅A还原酶抑制剂代表药物，羟基二甲基戊二酰辅A还原酶抑制剂是细胞内胆固醇合成限速酶，可抑制甲羟戊酸及类异戊二烯的合成、减少AngⅡ受体表达和内皮素1的合成，协同降低血压[9]；除具备降脂、抗动脉粥样硬化作用外[10]，近年研究表明，阿托伐他汀还能减轻心脏病患者系统性炎症反应和氧化应激[11]，抑制I型、Ⅲ型胶原合成及其mRNA的表达[7]，下调基质金属蛋白酶2和胶原转化生长因子β1表达，减轻心肌间质胶原重构，改善心脏功能[12-14]；并可减弱下调L型Ca2+通道α亚基的表达，抑制心房不应期的缩短，降低心房颤动的诱发率[15]。魏子秀等[16]报道，阿托伐他汀能通过调脂和抗炎作用降低急性心肌梗死合并PAF患者的复发率。本研究中，研究组联合应用厄贝沙坦与阿托伐他汀后，治疗后血压值较对照组有进一步降低，说明两者具有协同降压作用；超声心动图指标中LVDD、LAD、LVMI数值均显著低于对照组，而LVEF高于对照组，说明阿托伐他汀的应用改善了左心重构和左心房功能，提高了心脏射血功能；服药期间研究组PAF疗效优于对照组，复发率低于对照组，也进一步说明心脏重构的改善降低了PAF的发作频率。

综上所述，对高血压合并PAF患者行胺碘酮复律基础上，采用厄贝沙坦降压并联合口服阿托伐他汀能较为明显减轻心脏重构，改善心功能，进一步降低血压值与PAF发作频率，预防持续性或永久性PAF的发生。

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Clinical Observation on Efficacy of Irbesartan Combined with Atorvastatin in Treatment of Hypertension Complicated with Paroxysmal Atrial FibrillationWANGBin.(DepartmentofPharmacy,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicineAffiliatedXinhuaHospital,Shanghai200092,China)

Abstract:ObjectiveTo observe and explore clinical efficacy of irbesartan combined with atorvastatin in treatment of hypertension complicated with paroxysmal atrial fibrillation(PAF) based on amiodarone for sinus rhythm restoration.MethodsA total of 126 cases with hypertension complicated with PAF admitted to Shanghai Jiaotong University School of Medicine Affiliated Xinhua Hospital from Jan.2013 to Jun.2014 were enrolled in the study and were randomized into study group(69 cases) and control group(57 cases) according to computer generated random number,and all patients got sinus rhythm restoration by amiodaronein in 24 h, while the control group was given oral irbesartan to reduce blood pressure,one tablet per time,one time per day;based on which the study group was added with atorvastatin(2 tablets per day) for 12 weeks.After completion of treatment schedule,the blood pressure and ultrasonic cardiogram indexes were measured,and clinical efficacy and PAF recurrence rate of the two groups were noted and compared.ResultsAfter 12 weeks of treatment,blood pressure values of the two groups decreased significantly compared with before treatment,SBP and DBP value of the study group after treatment were both significantly lower than the control group[(128±8) mmHg vs (132±8) mmHg；(86±6) mmHg vs (89±7)mmHg](P<0.01).The left ventricular end diastolic diameter(LVDD),left atrial end systolic diameter(LAD),left ventricular mass index (LVMI)of both groups decreased than before treatment,while left ventricular ejection fraction(LVEF) increased than before treatment;after treatment,LVDD,LAD,LVMI values of the study group were significantly lower than the control group[(48±3)mm vs (49±3) mm；(37.0±1.3) mm vs (37.6±1.8) mm；(138±5)g/m2vs (141±6) g/m2]，LVEF value was significantly higher than the control group[(56±6)% vs (54±5)%] (P<0.01).After 12 weeks of treatment efficacy of the study group was better than the control group,the recurrence rate was significantly lower than the control group[24.6%(17/69) vs 42.1%(24/57)],the difference was statistically significant(P<0.05).ConclusionIrbesartan combined with atorvastatin in treatment of hypertension patients with PAF can significantly improve cardiac remodeling and function,reduce blood pressure and PAF recurrence,and prevent transition to persistent or permanent PAF.

Key words:Hypertension; Paroxysmal bridal fibrillation; Irbesartan; Atorvastatin; Cardiac remodeling; Recurrence rate

收稿日期：2015-04-21修回日期：2015-09-06编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.045

中图分类号：R452

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)21-3972-03