紫杉醇联合铂类方案治疗中晚期宫颈癌患者的临床疗效及对血清CYFRA21-1、SCC-Ag的影响

高琴，张丹丹，白帆，罗芳，李芳兵



紫杉醇联合铂类方案治疗中晚期宫颈癌患者的临床疗效及对血清CYFRA21-1、SCC-Ag的影响

高琴，张丹丹，白帆，罗芳，李芳兵

目的 探讨紫杉醇联合铂类方案治疗中晚期宫颈癌患者临床疗效及对CYFRA21-1、SCC-Ag的影响。方法 中晚期宫颈癌患者104例随机分为观察组和对照组各52例，观察组应用紫杉醇联合铂类方案治疗，对照组应用伊立替康联合铂类方案治疗。观察2组的临床疗效、不良反应及生存质量，并对比血清肿瘤标记物CYFRA21-1、SCC-Ag变化情况。结果 观察组有效率67.3%(35/52)高于对照组44.2%(23/52)(χ2=10.815，P<0.05)。治疗后2组CYFRA21-1、SCC-Ag均较治疗前降低[(2.12±1.03)vs. (4.56±2.07)、(1.67±1.04)vs. (3.85±1.17)](P均<0.05)，且观察组低于对照组(t=7.409、9.439，P<0.05)。治疗后，2组躯体功能、情绪功能、社会功能、疲乏、食欲减退、疼痛方面均改善(观察组t=3.759、3.964、3.738、3.316、3.670、3.057，对照组t=3.251、2.341、2.465、1.906、2.590、2.317，P均<0.05)，且除躯体功能方面外、以上其余方面观察组均优于对照组(t=1.661、1.928、1.764、1.838、1.554，P均<0.05)，消化道反应、骨髓抑制、肌肉关节疼痛、白细胞下降、血小板下降发生率观察组明显低于对照组(χ2=3.898、2.797、6.522、4.300、2.659，P均<0.05)，呼吸困难、脱发、肝肾功能损伤发生率方面，2组比较差异无统计学意义(χ2=0.210、0.070、0.153，P>0.05)。结论 紫杉醇联合铂类方案治疗中晚期宫颈癌疗效确切、有效率高、不良反应少、能延长患者生存时间、提高患者的生存质量，值得临床推广应用。

紫杉醇；宫颈癌；卡铂；CYFRA21-1；SCC-Ag

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.01.016

宫颈癌为女性常见的生殖系统恶性肿瘤，传统治疗方法为手术及放射治疗。早期患者的局部肿瘤小且预后好，5年生存率可达90%以上；对于中晚期肿瘤患者，具有高危因素且预后差，5年生存率仅为51%～72%[1，2]。为提高中晚期宫颈癌患者的临床疗效，近年来，国内外应用紫杉醇联合铂类方案治疗中晚期宫颈癌，取得了良好效果，已成为当今临床上常见的有效治疗方案之一[3]。大量报道证实，肿瘤标记物与肿瘤的大小、淋巴结转移及浸润深度密切相关[4，5]。细胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)能对细胞角蛋白19片段进行定量检测，是肺鳞癌具有前瞻性的一种肿瘤标记物，近年来在宫颈癌检测中尤为重视。通过与血清鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC-Ag)检测结果相对比，探讨CYFRA21-1、SCC-Ag在中晚期宫颈癌患者的变化。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年2月—2014年6月于我院接受诊治的中晚期宫颈癌患者104例，纳入标准：(1)经病理学证实为中晚期宫颈癌；(2)未进行手术治疗、放化疗及激素治疗；(3)无其他原发性恶性肿瘤病史，临床资料完整；(4)肝肾功能无明显损伤者；(5)预计生存期﹥6个月，且可进行随访；(6)Karnofsky功能评分﹥70分；(7)经患者同意并签署知情同意书。临床分期采用国际妇产科联盟(FIGO)2009年的分期标准，肿瘤细胞分级采用世界卫生组织(WHO)的分级标准[6，7]。所有患者按照随机数字表法分为观察组和对照组各52例。观察组患者年龄31～66岁，中位年龄48岁，其中IB1期20例，IB2期9例，IIA期13例，IIB期4例，IIIB期4例，IVA期1例、IVB期1例，病理类型鳞癌44例，腺癌6例，腺鳞癌2例；对照组患者年龄30～67岁，中位年龄50岁，其中IB1期19例、IB2期10例，IIA期10例、IIB期7例，IIIB期5例，IVA期1例，病理类型鳞癌42例，腺癌7例，腺鳞癌3例。2组患者的年龄、临床分期、病理类型等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 观察组应用紫杉醇前1d给予氟美松口服，3.75mg/次，1次/12h，连续服用3d；化疗前肌肉注射异丙嗪25mg和静脉注射氟美松10mg。紫杉醇135mg/m2(第1天)+顺铂或卡铂(曲线下面积AUC取值4～6)80mg/m2(第2天)，3周为1疗程，治疗2个疗程以上。对照组应用伊立替康60mg/m2(第1、7、15天)，顺铂60mg/m2分别溶于0.9%氯化钠溶液500ml中静脉滴注，3周为1疗程，治疗2个疗程以上。2组患者化疗1周后进行血常规检测，若白细胞<4.0×109/L，应用集落细胞刺激因子处理，出现严重血小板减少与贫血者给予输血。化疗期间给予保肝、止吐等常规对症治疗，每周监测血常规1～2次，用药前复查血常规、心电图及肝肾功能，同时记录不良反应。

1.3 观察指标 (1)疗效比较：根据WHO实体瘤疗效评价标准[8]，近期疗效分为完全缓解(CR)：病灶完全消失；部分缓解(PR)：肿瘤病灶体积缩小≥50%；稳定(SD)：肿瘤病灶体积缩小﹤50%；进展(PD)：肿瘤病灶增大﹥25%或出现新病灶；有效率(RR)=完全缓解(CR)+部分缓解(PR)。(2)血清CYFRA21-1、SCC-Ag比较：分别于治疗前后空腹采集静脉血3ml，3 000r/min离心，5min后分别进行以下检测：应用CYFRA21-1定量测定试剂盒(购于德国罗氏有限公司生产)，采用电化学发光法检测血清CYFRA21-1滴度，参考值0.1～3.3mg/L，以﹥3.3mg/L为升高；血清SCC-Ag检测(试剂盒购于美国雅培公司)采用ARCHiTECTi2000SR化学微粒子免疫分析检测仪，以微粒子酶免疫分析法(MEIA)检测血清SCC-Ag滴度，参考值﹤1.5ml，以﹥1.5ml为升高。所有操作均严格按照试剂盒说明书进行。(3)生存质量调查问卷(qualityoflifequestionnaire-core30,QLQ-C30)评分：分别于治疗前及治疗2个疗程后进行生存质量评分，生存质量评分采用欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)QLQ-C30[9]，包括躯体功能、认知功能、情绪功能、角色功能和社会功能5个功能量表，疲乏、食欲减退、疼痛3个症状量表。功能量表得分与生存质量状况呈正比，症状量表得分与生存质量状况呈反比。(4)不良反应：评价按照WHO抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应分度标准(0～IV)判定[10]。(5)随访情况：所有患者治疗结束后均定期随访，采用门诊复查、电话及发信等方式进行随访，第1年每3个月随访1次，第2年每6个月随访1次。内容包括：妇科检查、阴道残端细胞学检查、盆腹腔超声检查及胸部X线检查等。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 治疗后观察组无1例完全缓解，部分缓解35例，有效率67.3%；对照组无1例完全缓解，部分缓解23例，有效率44.2%。观察组有效率明显高于对照组(χ2=10.815,P=0.001)，见表1。

注：与对照组比较，aP<0.01

2.2CYFRA21-1、SCC-Ag变化 治疗后2组血清CYFRA21-1、SCC-Ag较治疗前均明显降低(观察组t=12.089、8.980，对照组t=4.024、3.553，P均<0.05)；且观察组低于对照组(t=7.400、9.439，P均<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后CYFRA21-1、SCC-Ag比较

注：与治疗前比较，aP<0.05;与对照组治疗后比较，bP<0.05

2.3 生存质量评分比较 2组患者治疗后在躯体功能、情绪功能、社会功能方面均明显改善(观察组t=3.759、3.964、3.738，对照组t=3.251、2.341、2.465，P均<0.05)，认知功能、角色功能方面无明显变化(观察组t=0.814、0.165，对照组t=0.572、0.138，P均>0.05)，在疲乏、食欲减退、疼痛等方面均明显减轻(观察组t=3.316、3.670、3.057，对照组t=1.906、2.590、2.317，P均<0.05)。观察组在情绪功能、社会功能、疲乏、食欲减退、疼痛方面优于对照组，差异具有统计学意义(t=1.661、1.928、1.764、1.838、1.554，P均<0.05)。见表3。

2.4 不良反应比较 治疗后观察组的消化道反应、骨髓抑制、肌肉关节疼痛、白细胞下降、血小板下降发生率明显低于对照组(χ2=3.898、2.797、6.522、4.300、2.659，P均<0.05)；呼吸困难、脱发、肝肾功能损伤发生率与对照组相比较，差异无统计学意义(χ2=0.210、0.070、0.153，P均>0.05)，见表4。

3 讨 论

宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤，具有较高的发病率和病死率，且发病率逐年升高，呈年轻化趋势。治疗手段包括手术、化疗、放疗或多种方法联合综合治疗。长期以来普遍认为宫颈癌对大多数化疗药物敏感性低，化疗有效率低于15%[11]。中晚期宫颈癌患者癌细胞易于复发、扩散和转移，随着化疗药物的不断发展，药物化疗已逐步成为治疗宫颈癌的重要手段。通过化疗以有效降低癌细胞活性，降低肿瘤分期，减少癌细胞扩散。

紫杉醇是一种新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，使微管蛋白保持稳定，抑制微管有丝分裂形成纺锤体丝，能阻止肿瘤细胞分裂、增殖[12，13]。欧雪峰[14]研究表明，紫杉醇对鳞状细胞癌具有治疗效果，对宫颈癌有良好的抗肿瘤活性。铂类药物是临床常用的抗肿瘤药物，主要机制是铂类药物与DNA产生链内交联、链间交联，致使DNA损伤，抑制DNA的复制、转录[15]，具有抗癌谱广、疗效确切、能与多种抗肿瘤药物协同应用的特点，是目前联合化疗的常用药物之一。本次研究中，治疗后观察组患者的临床疗效、生存质量评分都明显高于对照组，表明紫杉醇与铂类药物联用，对于宫颈癌具有确切的治疗效果，与以上内容相符合。在本次研究中亦发现观察组患者在治疗中存在着一些不良反应，主要包括恶心、呕吐、食欲减退、白细胞减少以及血小板下降等，但都明显低于对照组患者的发生率。药物的不良反应情况会导致患者的依从性降低，从而影响患者的化疗及生活质量的改善，因此，紫杉醇与铂类药物联用不良反应发生情况具有一定的优势。

表3 2组患者治疗前后生存质量评分比较

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

表4 2组患者治疗后不良反应比较 (例)

注：与对照组比较，aP<0.05

血清CYFRA21-1是细胞角蛋白19片段，细胞角蛋白19为中间丝蛋白家族，是上皮细胞骨架一部分，分布于正常组织的表面如腺泡、鳞状上皮、汗腺、乳腺导管、子宫内膜、气管和结肠等。在正常情况下细胞角蛋白19在骨髓、外周血、淋巴结中无表达或低表达；当细胞癌变时，激活蛋白酶加速细胞降解，细胞角蛋白19片段释放，致使体液、组织液中可溶性的细胞角蛋白19片段浓度升高，所以CYFRA21-1为宫颈癌具有很高价值血清标记物[16，17]。血清SCC-Ag是鳞癌的标志物之一，据有关报道SCC-Ag是鳞癌浸润淋巴结的重要指标，SCC-Ag升高与宫颈深肌层浸润和盆腔淋巴结转移相关[18]。本次研究中，2组患者在治疗前都具有较高的血清CYFRA21-1和SCC-Ag水平，与以上介绍相符合。在经过治疗之后，2组患者的血清CYFRA21-1和SCC-Ag水平均明显下降(P<0.05)，并且观察组患者的下降程度更加明显(P<0.05)，说明血清CYFRA21-1和SCC-Ag水平在宫颈癌诊断中具有一定的应用价值，有待进一步研究。

综上，紫杉醇联合铂类方案治疗中晚期宫颈癌有效率高，不良反应少，能延长患者生存时间，提高患者的生存质量，值得临床推广应用。

1CaoX,ZhangL,FengGR,etal.Preoperativecyfra21-1andSCC-AgserumtiterspredictsurvivalinpatientswithstageIIesophagealsquamouscellcarcinoma[J].JTranslMed,2012,10:197.

2 陈玲娟,宋颖秋,伍钢,等.奈达铂同步调强放疗治疗局部晚期宫颈癌的临床研究[J].临床肿瘤学杂志,2012,17(7):644-647.

3 曾靖,张蓉,黄曼妮,等.白蛋白结合型紫杉醇联合铂类治疗晚期或复发性妇科肿瘤的临床分析[J].癌症进展,2014,12(4):387-393.

4 邹阳.肿瘤标志物SCC-Ag、NSE、CYFRA21-1、CEA联合检测在肺癌诊断中的应用价值陈[J].临床肺科杂志,2013,18(1):10-11.

5LiuL,LiuB,ZhuLL,etal.ClinicalsignificanceofCYFRA21-1,Scc-Agandtelomeraseactivityinserumandpleuraleffusionofpatientswithsquamous-celllungcancer[J].Bioanalysis,2012,4(19):2367-2374.

6 沈铿,彭澎,吴鸣.国际妇产科联盟妇科肿瘤2009年分期的解读[J].中华妇产科杂志,2010,45(10):721-724.

7 蒋朝霞,彭卫军,许玲辉,等.RECIST标准在乳腺癌转移治疗疗效评价中的应用与WHO标准比较[J].中国癌症杂志,2008,18(2):106-109.

8 陈小玲,韦妙成.紫杉醇联合铂类药物对局部晚期宫颈癌的近期疗效[J].江苏医药,2013,39(10):1184-1186.

9 孙环美,段迎春.紫杉醇脂质体联合铂类化疗同步放疗治疗宫颈癌的疗效分析[J].中国处方药,2014,12(4):59-60.

10 周艳,姜军.欧洲癌症研究与治疗组织[J/CD].中华乳腺病杂志:电子版,2007,1(5):117-118.

11TharavichitkulE,SivasomboonC,WanwilairatS,etal.PreliminaryresultsofMRI-guidedbrachytherapyincervicalcarcinoma:TheChiangmaiuniversityexperience[J].JRadRes,2012, 53(2): 313-318.

12 叶兵,孙正平,陆友国.紫杉醇脂质体—卡铂新辅助化疗治疗中晚期宫颈癌临床观察[J〗].中国医药导报，2012,9(1):49-51.

13 郑伟,张新.紫杉醇卡铂方案同步放疗与PF方案治疗晚期宫颈癌疗效比较[J].中国医药科学，2012,2(5):78,80.

14 欧雪峰.子宫颈病变中HPVL1蛋白和p16的表达与临床意义[J].海南医学院学报,2011,17(5):592-593, 597.

15 徐志渊,林连兴,颜明明.同期单药铂类化疗联合放疗治疗宫颈癌的效果观察[J].中国综合临床,2012,28(6):576-578.

16 陈曦,吴泳桦,杨梅.血清CYFRA21-1、TPS、CA125和CEA在宫颈癌患者血清中表达的变化[J].国际检验医学杂志,2014,35(7):810-812.

17 周炳辉,张春访.宫颈癌患者血清SCC、CYFRA21-1、CA125、CEA联合检测的临床意义[J].现代中西医结合杂志,2014,23(13):1453-1454.

18 孙楠.食管癌患者围术期血清SCC-Ag、D-D、MICA及外周血T淋巴细胞亚群变化规律研究[J].海南医学院学报,2013,19(5):642-643, 646.

Clinical efficacy of paclitaxel combined with platinum regimen on patients with advanced cervical cancer and the effect on serum CYFRA21-1, SCC-Ag

GAOQin,ZHANGDandan,BAIFang,LUOFang,LIFagnbing.

DpartmentofObstetricsandGynecology,WuhanCtiyPurenHospital,Wuhan430081,China

Objective To explore the effect of paclitaxel plus platinum regimen in the treatment of advanced cervical cancer patients and effect on CYFRA21-1, and SCC-Ag.Methods Advanced cervical cancer of 104 cases were randomly divided into observation group and control group with 52 cases in each group, the observation group used paclitaxel plus platinum regimen for the treatment, control group used irinotecan plus platinum regimen. Therapeutic effect, the adverse reaction and quality of life, and the serum tumor markers CYFRA21-1, SCC-Ag changes of 2 groups were observed and compared.Results The observation group's effective rate was 67.3% (35/52), which was higher than 44.2% in the control group (23/52) (χ2=10.815，P<0.05).The2groupsaftertreatment'sCYFRA21-1,SCC-Agwerelowerthanthosebeforetherapy(2.12±1.03)vs. (4.56±2.07)and(1.67±1.04)vs. (3.85±1.17) (P<0.05),andtheobservationgroupwasbetterthaninthecontrolgroup(t=7.409、9.439，P<0.05).Aftertreatment, 2groups'sphysicalfunction,emotionalfunction,socialfunction,fatigue,lossofappetite,painwasimproved(observationgroup:t=3.759，3.964，3.738，3.316，3.670，3.057；controlgroup:t=3.251，2.341，2.465，1.906，2.590，2.317，P<0.05),andexceptsomaticfunction,therestofobservationgroupwasbetterthanthecontrolgroup(t=1.661，1.928，1.764，1.838，1.554，P<0.05),gastrointestinalreactions,bonemarrowsuppression,musclesandjointsthepain,thedecreaseofwhitebloodcells,plateletsdecreasedintheobservationgroupwassignificantlylowerthanthatofthecontrolgroup(χ2=3.898，2.797，6.522，4.300，2.659，P<0.05),difficultyinbreathing,hairloss,liverandkidneyfunctiondamageincidencerevealednostatisticalsignificancedifferencebetweenthe2groups(χ2=0.210，0.070，0.153，P>0.05).Conclusion Paclitaxel combined with platinum chemotherapy in the treatment of advanced cervix carcinoma showed exact and high effective rate, fewer adverse reactions, it can prolong the survival time of patients, improve the quality of life of patients, it is worthy of clinical application.

Paclitaxel; Cervical cancer; Carboplatin; CYFRA21-1; SCC-Ag

430081 湖北省武汉市普仁医院妇产科

2014-10-30)