乳腺浸润性微乳头状癌临床病理学特征及预后分析

玛依努尔·阿里甫，朱丽萍，吐鲁洪·沙列尔，王 斌，杨 亮，吴 涛，赵 倩，迪力夏提·金斯汗

（新疆医科大学附属肿瘤医院乳腺外科，乌鲁木齐830000）

乳腺浸润性微乳头状癌（invasive／infiltrative micropapillary carcinoma，IMPC）是2003年被WHO“乳腺和女性生殖系统病理学与遗传学”分类新增的一种独立的特殊类型浸润性乳腺癌，发病率约为1.2%～2.7%［1］。此后国内外研究对IMPC的嗜淋巴特性、高侵袭、高转移性有了初步的共识［2-4］，但对其临床病理与预后特征仍存在分歧。为进一步加深对IMPC 的认识，分析预后相关因素，本研究观察42例IMPC 患者与136例浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）患者的临床病理学特点、免疫组织化学染色表达、分子分型及生存情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2008年1月至2013年10月在本院乳腺外科诊治的4 080例乳腺癌患者。纳入标准：（1）均在本院接受手术治疗并经病理组织学确诊的女性患者；（2）临床资料及随访记录完整；（3）病理石蜡标本保存良好。排除标准：（1）首诊发现已有远处转移；（2）术前3个月已行激素治疗或伴有其他恶性肿瘤者；（3）在外院手术治疗后到本院病理会诊及后续治疗者；（4）来自身体别处的转移性乳头状癌；（5）IDC 病理诊断中伴有其他类型成分者。在不同病理类型乳腺癌患者中IMPC为51例，占同期乳腺癌病例的1.25%。陈凌等［5］提出癌巢中只要伴有浸润性乳头状癌成分即可认为IMPC 入组，Gokce等［6］研究指出纯型和混合型IMPC 在局部复发、远处转移及总生存率方面无明显差异，故此研究中含有IMPC成分的病理均纳入IMPC，最终选取符合标准的42例（IMPC 组），其中，纯型17例，混合型25 例。术后病理确诊的IDC 为3 318例，占同期乳腺癌病例的81.3%，选取不混杂其他病理成分的136例作为对照（IDC组）。

1.2 病理资料 重阅石蜡病理切片，确认病理类型（图1），免疫组织化学染色应用PV6000二步法（抗体购自北京中杉金桥公司）检测，上皮细胞膜抗原（EMA）的强阳性染色来证实IMPC结构（图2）。严格按各抗体说明书进行雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progestin receptor，PR）、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）和细胞增殖抗原蛋白Ki67（nuclear-associated antigen Ki67）的操作。ER、PR 染色以胞核内细棕黄色颗粒1%以上者为阳性［7］；HER2染色以瘤细胞膜棕黄色细颗粒为阳性，染色为0或＋者判断为阴性，＋＋者行色素原位杂交法（Fish）进一步验证，＋＋＋者被判断为阳性［8］；Ki67染色按照细胞核内细棕黄色颗粒的百分数分组（图3）。pTNM 分期标准参考第7版肿瘤分期系统，乳腺癌分子分型定义应用于2011年St.Gallen共识乳腺癌亚型的定义［9］。

图1 IDC和IMPC的组织病理学特征（HE，×400）

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件进行分析，各参数之间的比较采用两样本t检验和χ2检验，生存分析应用Kaplan-Meier法，Log-rank检验，单因素及多因素COX 分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

1.3 随访生存资料 随访时间从手术日至末次随访（2014年7月20日）或死亡。无瘤生存（DFS）时间指从手术当日至第1次复发或转移的时间，总生存（OS）时间指从手术之日起至末次随访或死亡的时间，死亡患者进一步追究死亡原因，见表1。

图2 IMPC中的EMA 染色（HE，×400）

图3 ER、PR、HER2、Ki67在IDC和IMPC的阳性表达（PV，×400）

表1 IMPC组和IDC组患者的一般及预后情况比较

2 结 果

2.1 临床病理分析 IMPC组和IDC组患者的年龄比较差异无统计学意义（t＝2.993，P＞0.05），在民族、月经状况、肿瘤家族史、临床表现方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而在生育状态、乳腺良性病史方面比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。两组患者在ER、淋巴结转移、病理分期、淋巴管侵犯、软组织侵犯及乳头侵犯等方面比较，差异有统计学意义（P＜0.05），然而在肿瘤大小、组织学分级、PR、HER2、Ki67及分子分型方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表2 IMPC组和IDC组患者临床资料比较［n（%）］

续表2 IMPC组和IDC组患者临床资料比较［n（%）］

表3 IMPC组和IDC组患者病理特征 及分子分型比较［n（%）］

2.2 随访结果 避免混杂因素对生存情况的影响，选取接受改良根治术并死于乳腺癌的患者。IMPC 组无瘤生存率和总生存率分别为83.3%和97.2%，IDC 组为84.5%和97.9%，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见图4。单因素分析发现病理分期与IMPC无瘤生存情况呈负相关（P＜0.01）；ER阴性和有淋巴结转移的患者较容易出现短期内复发或转移（P＜0.05）。

图4 IMPC组和IDC组患者的无瘤生存率和总生存率的Log-rank检验

3 讨 论

IMPC是一种发病率较低的特殊乳腺癌，本研究中IMPC的检出率为1.25%，以混合型多见（占62.7%，且伴IDC 最为常见）。本研究结果显示，患者的发病年龄、民族、月经情况、临床表现、肿瘤家族史均无显著特征，对IMPC 的诊断无助。但发现未育女性中IMPC组的发病率（14.3%）比IDC组（3.7%）高；既往有乳腺良性病史患者中IMPC组的发病率（11.9%）比IDC组（1.5%）高，差异有统计学意义（P＜0.05）；可见，既往有乳腺良性病史与未育女性中引起IMPC 组发病的危险性可能比IDC组高，作者目前参阅的文献中未找到类似的研究结果，因本研究样本量较少，有种族差异，故仍需要进一步大样本研究来证明此观点及解释原因。

既往研究提出IMPC 是一个局部晚期疾病［10］，本研究亦得出IMPC组在肿瘤大小和组织学分级方面与IDC 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），然而在淋巴管侵犯、软组织及乳头侵犯、淋巴结转移、TNM 分期等面比较，差异有统计学意义（P＜0.05），说明IMPC 具有较多的局部侵袭性，较高的淋巴结转移率和较晚的肿瘤分期。目前，IMPC 的高淋巴结转移、高淋巴管侵袭性及其机制的相关研究也不断涌现，如IL-1β过度表达、间质微血管密度增加［11］，肿瘤细胞和间质中的CD44＋／CD24-／低表型细胞［12］，前列腺干细胞抗原（PSCA）的异常表达［13］，瘤内间质中的CD68＋TAMs［14］均可能促进乳腺IMPC肿瘤细胞增殖，在IMPC的淋巴管侵袭性和高淋巴结转移等恶性生物学行为过程中发挥着关键的作用；另外，IMPC高淋巴结转移潜能可能与其特定的生长方式及E-cadherin高表达有关［3］；IMPC和IDC 比较，免疫组织化学染色表达结果不一致［3-4］，原因可能与该病发病率低、标本量不同有关。本研究中两组患者PR、HER2及Ki67等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），在IMPC 组 中ER 阳 性 者 占78.6%（P＜0.05）；同时IMPC 组的分子分型以Luminal为主（34／42），三阴型表达率低于IDC组（9.5%比15.4%），但分子分型比较差异无统计学意义（P＞0.05），故IMPC 和Luminal型或三阴型乳腺癌的关系还有待进一步探讨。

根据IMPC显著性的恶性生物学特点，许多肿瘤学家认为IMPC可能是个临床难题。Shi等［15］对中国女性乳腺癌患者的研究显示IMPC组局部复发或远处转移、病死率均高于IDC组（P＜0.01），说明IMPC更具有生物学侵袭性，预后更差；但瞿震等［4］报道中位随访46月后得到IMPC 3年OS为90.2%、DFS为84.3%，IMPC 和IDC 在局部复发和远处器官转移无明显差异；1项对49例纯型IMPC 和98例临床病理特点及治疗方式相同的IDC 患者进行的预后分析结果发现，两组局部复发及远处转移情况相似，DFS 和OS 时间未见明显差异（Log-rank 检 验，DFS 的P值 为0.475 4，OS 的P值 为0.804 2）［10］。本研究统计分析结果发现，IMPC 组的局部复发率高于IDC组（9.5%vs.5.9%），但两者在局部复发和远处器官转移、DFS 与OS 等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

最近研究比较注重有关IMPC生存情况的独立预测因素。Yu等［16］认为IMPC 患者的生存率与可能与家族史、临床及病理学分期、IMPC 成分所占比例及淋巴管侵犯有关；TNM 分期［15］、ER［17］、肿瘤大小和放射 治疗等［18］因素可能 是IMPC 的独立影响因素。虽然本研究单因素分析发现IMPC 组2年内DFS与淋巴结转移、病理分期及ER 状态等因素有关，但COX多因素分析未能得到任何生存预后的独立影响因素，这可能与样本量较少、随访时间较短有关，需继续研究。

有关IMPC的最近研究认为，研发针对IL-1β抗体或受体拮抗剂，乳腺癌干细胞的药物治疗可能会成为这种高侵袭性、高转移性乳腺癌病理类型的治疗途径［11-12］。总之，IMPC 具有局部高侵袭性、高淋巴结转移性和较晚的肿瘤分期等特殊生物学特征，多发生在ER 阳性、未育或未哺乳或既往有良性病史的患者中，其2年无瘤生存情况与淋巴结转移、ER 和病理分期有关。但为了对这种罕见乳腺癌建立较清楚的治疗指南和预后估计，需要进行更多的前瞻性研究、大样本总结。

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