复发或转移口腔鳞状细胞癌的时辰化疗

程 珏，陈 丹，杨 凯，唐 洪

（重庆医科大学附属第一医院口腔颌面外科 400016）

口腔癌约占全身恶性肿瘤的2%，其中90%为鳞状细胞癌［1］。目前口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）治疗后5年生存率约为50%左右，患者主要死于转移和复发［1］。目前对于复发和转移的OSCC患者治疗十分困难，部分患者可行救治性手术和再次放射治疗，但大多数患者因疾病局部或全身原因仅能行姑息性治疗［2］。化疗是目前最常用的姑息治疗方法，先前研究表明紫杉醇类药物、铂类药物和5-氟尿嘧定（5-Fu）联合为有效治疗OSCC 的方法［3-4］，其疗效优于目前其他化疗方案，但对复发和转移OSCC患者姑息治疗后的中位总体生存时间和有效率也仅分别为9～11 个月和44%。因此，探索对复发和转移OSCC 新型有效的治疗方法，以延长患者生存时间和提高生存质量具有重大意义。

目前研究表明紫杉醇类（如紫杉醇，多西他赛）、铂类（如顺铂、卡铂和奥沙利铂）和5-Fu的抗癌活性和不良反应随着给药时间不同而具有显著差异［5-7］，即具有时辰治疗作用特点。因此时辰化疗为复发和转移OSCC的治疗提供了一个新的思路，但目前未见用紫杉醇类、卡铂类和5-Fu联合方案对复发和转移OSCC进行时辰治疗的相关研究报道。

本研究回顾分析本院2005年1月至2008年12月用紫杉醇、卡铂和5-Fu联合化疗方案对局部复发或转移OSCC 患者行时辰化疗和传统化疗的疗效和不良反应，以期为临床上提供对复发或转移OSCC更加有效合理的姑息治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集本院口腔颌面外科2005年1月至2008年12月收治的所有OSCC患者资料。对符合以下标准的患者纳入本项研究：（1）经病理检查确诊为复发和（或）转移的OSCC患者；（2）只接受了紫杉醇、卡铂和5-Fu联合化疗方案的姑息治疗，遵医嘱完成治疗周期大于或等于2个周期。共有51例OSCC患者符合条件，2例患者失访，可评价病例49例。有28例患者行时辰化疗（传统化疗组），21例患者行传统化疗（时辰化疗组）。两组患者在年龄、性别、原发肿瘤部位、复发和转移情况（远处转移情况中，两组分别各有1例肝转移外，其余均为肺转移）、先前治疗情况、先前疾病分期各个方面差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者随访5～36个月，中位随访时间15个月，平均17.3个月。

1.2 方法

1.2.1 给药方法 入组患者因给药时间不同，分为两组，时辰化疗组：紫杉醇150 mg／m2（第1 天3：00～5：00 持续静脉滴注）、卡铂350mg／m2（第1天16：00～20：00持续静脉滴注）、5-Fu 800mg／m2（第1～5天，每天22：00至第2天早上7：00持续静脉滴注）。传统化疗组：紫杉醇150mg／m2（第1天）、卡铂350mg／m2（第1天），5-Fu 800mg／m2（第1～5天，均安排在正常上班时间给药，即9：00～11：00 开始静脉滴注给药，17：30以前滴注完毕。每次紫杉醇输注前均常规使用了地塞米松、苯海拉明和西咪替丁预处理以预防紫杉醇相关过敏反应。每次治疗周期的时间间隔为3～4周，最多不超过6个周期。两种化疗方案均经重庆医科大学附属第一医院生物医学伦理委员会批准。所有患者均知情同意，由患者自行选择行时辰化疗或传统化疗。

1.2.2 数据收集及记录 所有患者的医疗数据均通过重庆医科大学附属第一医院住院患者电子病历系统和随访记录进行提取，包括患者一般情况、肿瘤特征、治疗方式、治疗疗效、化疗相关不良反应、患者的总体生存时间和无进展生存时间等。治疗疗效按WHO 标准进行评价，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD），以CR＋PR计为有效率，所有患者完成2个周期化疗后进行疗效评价，以后每进行1个周期后均进行评价。每次治疗1～2个月后行CT 或MRI复查。化疗相关不良反应按WHO 抗癌药物毒性反应分级标准进行评价。总体生存时间为接受第一周期化疗开始时间至死亡。无进展生存时间为接受第一周期化疗开始时间至疾病进展或死亡，以先到为准。

1.3 统计学处理 采用SPSS13.0软件进行数据处理。通过Kaplan-Meier方法绘制生存曲线，用Log-rank test方法判断组间差异性。计量资料用±s表示，组间比较采用t检验，率的比较用χ2检验或Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗完成情况 时辰化疗组：完成3～6个周期治疗，中位周期5.0个，平均5.1个周期。传统化疗组：完成2～6个周期治疗，中位周期5.0个，平均4.8个周期。两组患者的治疗周期差异无统计学意义（t＝0.884，P＝0.381）。

2.2 治疗疗效 时辰化疗组有效率为71.43%，传统化疗组有效率为42.86%，时辰化疗组有效率显著高于传统化疗组（χ2＝4.055，P＝0.044），见表1。

表1 两组患者治疗疗效

2.3 总体生存时间和无进展生存时间 时辰化疗组和传统化疗组的中位总体生存时间分别为15.3 个月（95%CI：11.0～19.6）、10.6月（95%CI：5.5～15.7），时辰化疗组患者的总体生存时间显著长于传统化疗组（χ2＝4.044，P＝0.044），见图1A；时辰化疗组和传统化疗组的中位无进展生存时间分别为11.6月（95%CI：8.1～15.1）、7.2月（95%CI：3.2～11.2），两者患者的无进展生存时间差异无统计学意义（χ2＝3.310，P＝0.069），见图1B。

图1 两组患者的总体生存时间及无进展生存时间Kaplan-Meier生存曲线图

2.4 不良反应 两组患者不良反应情况见表2。所有患者均无过敏发生。时辰化疗组的总体不良反应显著低于传统化疗组（P＜0.05）。进一步分析结果表明：在血液学毒性和非血液学毒性方面时辰化疗组均显著低于传统化疗组（P＜0.05），时辰化疗组Ⅲ、Ⅳ级不良反应也显著低于传统化疗组（P＜0.05）。对所有不良反应Ⅰ、Ⅱ级的患者经对症处理后均基本恢复正常，少数Ⅲ～Ⅳ级的患者因不良反应推迟了治疗时间。

表2 两组患者化疗相关不良反应（%）

3 讨 论

目前研究发现人体正常细胞和肿瘤细胞的生长、增殖、DNA 合成及影响药物分解代谢酶的活性均具有明显以24h为周期的昼夜节律变化特征，肿瘤细胞的增殖和DNA 合成的时间节律变化与骨髓、消化道黏膜上皮等正常细胞之间存在时差，同时机体的昼夜节律变化也影响药物在体内的生物利用度、血药浓度、转运、代谢和排泄等过程，使得与此相关的药动学、药效学和毒性反应也具有昼夜节律性变化［6-10］。目前证实有30多种抗癌药物的抗癌活性和不良反应随着给药时间的不同而具有显著差异，相同剂量的抗癌药物在昼夜不同时间用药其疗效和不良反应可相差2倍［7］。时辰化疗就是根据人体正常细胞和肿瘤细胞的增殖和DNA 合成等活动的昼夜节律变化差异，选择恰当的用药时间，以获得最大疗效和最小不良反应，延长患者的生存时间和提高生存质量。

目前铂类药物（如顺铂、卡铂和奥沙利铂）、紫杉醇类（如紫杉醇，多西他赛）和5-Fu均是治疗包括口腔和头颈部鳞癌及多种恶性肿瘤的一线抗癌药物［3-4，11］。铂类药物为细胞周期非特异性药物，药物进入细胞后与DNA 结合而阻碍DNA 复制，从而发挥其抗癌效果［11］，铂类药物的疗效和不良反应与体内还原型谷胱甘肽（GSH）分泌有关，GSH 为一种重要的生理性抗氧化剂，可以保护细胞免于氧化损伤，参与体内细胞的解毒过程，能逆转铂类药物的细胞毒性。由于GSH 的分泌具有昼夜节律变化性，1天不同时间的分泌量约有1～5倍的差异，高峰期常位于下午4点，此时给药，可以最大限度地降低铂类药物的毒性反应［7-8］。本课题组前期通过动物实验也证明［10］：用奥沙利铂对口腔鳞癌小鼠行时辰化疗能达到减毒增效、延长荷瘤鼠的生存时间。

紫杉醇类是有丝分裂抑制剂的代表药物，主要作用于细胞周期M 期的一种细胞周期特异性药物，它主要作用于分裂细胞中的微管，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，从而抑制癌细胞分裂和增殖，目前为口腔和头颈部鳞癌的一线抗癌药物之一［3-4］。目前研究也证明在休息相中期给药能显著提高小鼠乳腺移植瘤和胰腺移植瘤的耐受性和药物抗癌疗效［5，12］。但目前还没有紫杉醇类药物用于口腔癌的时辰化疗的研究报道。

5-Fu是一种主要作用于S 期细胞的细胞周期特异性药物，5-Fu在体内经酶转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸后与胸腺嘧啶核苷酸合成酶的活性位点结合，通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA 合成，从而发挥抗癌疗效［4，12］。5-Fu的疗效和毒副作用与体内二氢嘧啶脱氢酶（DPD）密切相关，DPD 是5-Fu代谢的限速酶，其活性呈现出昼夜节律性，在22：00至次日7：00其活性较其他时间增强，因此在此时间段给予5-Fu人体的耐受性最佳［7，12］。本课题组前期研究也证明［13］：卡铂联合5-Fu对口腔鳞癌患者行时辰化疗能达到减毒增效的目的。

由于铂类药物、紫三醇和5-Fu各自的抗癌机制不同，能从多个环节发挥其抗癌疗效，因此3种药物的联合运用目前已成为治疗口腔及头颈部鳞癌的一线抗癌方案，其疗效优于目前其他化疗方案［3-4］。同时研究也表明：以上3种药物均具有时辰作用的特点［4-7，12］。

本研究结果首次证明紫杉醇、卡铂和5-Fu联合方案对复发和（或）转移口腔鳞癌患者行时辰化疗较传统化疗相比，显著提高了治疗有效率和延长患者总体生存时间，同时也显著降低了不良反应发生率。本研究为复发或转移口腔鳞癌的姑息治疗提供了一个新的思路和方法。

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