枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停49例

王 静，陈 瑶，尹万红

(1．四川省成都市妇女儿童中心医院，四川 成都 610091； 2．四川大学华西医院重症医学科，四川 成都 610041)

枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停49例

王 静1，陈 瑶2，尹万红2

(1．四川省成都市妇女儿童中心医院，四川 成都 610091； 2．四川大学华西医院重症医学科，四川 成都 610041)

目的探讨枸橼酸咖啡因在治疗早产儿原发性呼吸暂停时的临床疗效。方法将2013年8月至2014年3月新生儿科收治的108例早产儿发生原发性呼吸暂停的患儿随机分为两组，治疗组(49例)予枸橼酸咖啡因，对照组(59例)予氨茶碱。结果治疗组患儿显效率为57．14%、有效率为87．76%，均明显高于对照组的35．59%和66．10%；治疗组平均用氧时间为（4．61±2．35）d，明显短于对照组的（6．86±3．04）d；同时降低上机率，治疗组发生呼吸支持持续正压通气(CPAP)模式4例、同步间隙指令通气(SIMV)模式2例，明显少于对照组的11例和6例；治疗组发生烦躁激惹、心动过速、喂养困难、过敏反应等不良反应发生率明显少于对照组(P＜0．05)。结论枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停有明显疗效，优于氨茶碱。

枸橼酸咖啡因；早产儿；原发性呼吸暂停；氨茶碱

呼吸暂停是早产儿常见并发症，指呼吸停止时间大于20 s，伴有发绀、心动过缓或肌张力低下等，分为原发性和继发性[1]。胎龄越小、体重越轻，发生率越高，胎龄 28～29周早产儿可高达85%，30～32周早产儿约50%[2]。呼吸暂停会导致低氧血症，严重反复发作的呼吸暂停处理不当可增加脑室内出血、脑积水等脑损伤，增加神经系统发育异常的危险性。笔者观察了枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

选择医院新生儿科2013年8月至2014年3月收治的早产儿原发性呼吸暂停患儿108例。均符合新生儿呼吸暂停的诊断标准，排除肺部疾病、新生儿缺氧缺血性脑病颅内出血、贫血、先天性心脏病、低血糖、败血症及酸碱平衡电解质紊乱等导致呼吸暂停的疾病。将108例患儿随机分为治疗组(49例)与对照组(49例)。治疗组中，男27例，女 22例；胎龄（32．8±1．53）周；出生体重（1．76±0．21）kg；呼吸暂停发生时间(5．21±2．01）d。对照组中，男31例，女28例，胎龄（32．6±1．61）周；出生体重（1．77±0．23）kg；呼吸暂停发生时间(5．16±1．77）d。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。

1．2 方法

两组患儿均给予常规治疗，包括暖箱保暖、保持呼吸道通畅、供氧、鼻饲喂养、维持水电解质酸碱平衡，发生呼吸暂停时给予按摩背部、弹足底、托背等物理刺激，若仍不能缓解予复苏囊正压通气，若呼吸暂停频繁不能控制予呼吸支持治疗。治疗组患儿予枸橼酸咖啡因注射液(商品名倍优诺，意大利凯西制药公司，进口药品注册证号H20130109，规格为每支1 mL∶20 mg)负荷剂量20 mg／kg，缓慢静脉输注30 min，间隔 24 h后予维持剂量5 mg／（kg·d），每日1次，缓慢静脉输注10 min；对照组患儿予氨茶碱负荷剂量5 mg／kg，缓慢静脉滴注20 min，间隔12 h后予维持剂量5 mg／（kg·d），每12 h 1次，缓慢静脉输注10 min。

1．3 疗效判定标准

用药48 h内呼吸暂停消失为显效；用药48 h后呼吸暂停发作次数减少、持续时间缩短为有效；用药48 h后呼吸暂停发作无改善为无效。以前两者合计为总有效。统计患儿平均用氧时间、发生呼吸支持（CPAP或SIMV模式即持续正压通气或同步间隙指令通气模式）例数，观察烦躁激惹、心动过速、恶心呕吐、喂养不耐受、过敏反应等不良反应。

1．4 统计学处理

2 结果

结果见表1至表3。

表1 两组患儿临床疗效比较[例（%）]

表3 两组患儿不良反应发生情况比较（例）

3 讨论

早产儿原发性呼吸暂停的发生主要与早产儿呼吸中枢发育不成熟和呼吸系统解剖结构发育不完善有关。呼吸中枢发育不成熟表现在呼吸调节中枢常处于抑制状态，神经冲动传出较弱，呼吸节律不整；呼吸系统解剖结构发育不完善表现在早产儿肺泡通气量、潮气量小，肺代偿能力差，肺牵张反射较弱，当呼吸负荷增加时不能有效延长吸气时间[3]。故早产儿易发生通换气障碍，导致缺氧和二氧化碳潴留，缺氧酸中毒又可抑制呼吸中枢，降低新生儿对二氧化碳的反应，加重呼吸暂停。

枸橼酸咖啡因属于甲基黄嘌呤类药物，通过以下机制达到兴奋呼吸的作用：刺激呼吸中枢，增加化学感受器对二氧化碳的敏感性，亦可降低二氧化碳阈值，在动脉二氧化碳分压处于较低水平时即可产生刺激呼吸的作用，兴奋吸气神经元，增加每分钟通气量，且不增加脑组织的氧耗[4]；改善呼吸肌功能，对呼吸肌的作用是增强膈肌收缩，改善膈肌低频疲劳，对膈肌收缩力的增强作用强于茶碱，也增加心脏排出及改善氧合作用[5]；阻断腺苷受体，在体内主要通过阻断 A1和 A2A受体发挥药理作用[6-7]；利尿作用，可减少肺部渗出，降低肺部阻力，增加肺的顺应性，改善肺功能和气体交换，起到肺部保护作用。与氨茶碱比较，枸橼酸咖啡因有以下优势：生物利用度更高，半衰期长，在早产儿的生物利用度近100%；脂溶性高，易于通过血脑屏障，渗透入脑脊液更迅速，在脑内的浓度5 min即可上升，30 min可达峰浓度，血浆与脑内的浓度比为1∶1；不良反应少，血药浓度易估计。氨茶碱血药浓度5 mg／L以上能产生有效性，大于13 mg／L即可有毒性作用；而枸橼酸咖啡因有效浓度5～20 mg／L，早产儿血药浓度低于50 mg／L时患儿耐受性良好[8]。氨茶碱兴奋呼吸的同时增加脑组织氧耗，静脉输注氨茶碱后，可使脑血流量降低10% ～15%，可能加重脑缺氧，对早产儿极为不利[9-10]；茶碱类药物可通过影响环磷酸腺苷(CAMP)代谢而影响中性粒细胞功能，包括中性粒细胞的呼吸爆发性、化学趋化性、随意运动性，故接受茶碱治疗的早产儿可通过影响中性粒细胞的活性而影响其对感染的反应，增加感染性疾病的发病率[11]。

本研究结果显示，枸橼酸咖啡因在治疗早产儿原发性呼吸暂停时，疗效明显优于氨茶碱，且缩短了早产儿用氧时间，减少了呼吸衰竭的发生和因呼吸暂停导致呼吸机的使用，不良反应少，安全性明显优于氨茶碱，值得临床推广。

[1]金汉珍，黄德珉，官希吉．实用新生儿学[M]．北京：人民卫生出版社，2003：3．

[2]McCarthy LK，Twomey AR，Molloy EJ，et al．A randomized trial of nasal prong or face mask for respiratory support for preterm newborns[J]．Pediatrics，2013，132(2):389-395．

[3]周晓光，肖 听，农绍汉．新生儿机械通气治疗学[M]．北京：人民卫生出版社，2004:325．

[4]Zhao J，Gonzalez F，Mu D．Apnea of prematurity:from cause to treatment[J]．Eur J Pediatr，2011，170(9):1 097-1 105．

[5]程小红，李 瑛．枸橼酸咖啡因联合纳洛酮治疗新生儿呼吸暂停疗效观察[J]．中国实用医刊，2010，37（1）：80-81．

[6]袁 琳，陈 超．咖啡因在新生儿中的临床应用[J]．世界临床药物，2009，30（9）：518-522．

[7]Gaytan SP，Pasaro R．Neonatal caffeine treatment up-regulates adenosine receptors in brainstem and hypothalamic cardio-respiratory related nuclei of rat pups[J]．Exp Neurol，2012，237(2):247-259．

[8]魏莉莉，苏 青．早产儿呼吸暂停治疗进展[J]．国外医学:儿科学分册，2001，28(1):51．

[9]周宇芳．纳络酮和氨茶碱治疗早产儿原发性呼吸暂停的疗效观察[J]．广西医科大学学报，2003，20（1）：12．

[10]梁茂君，高嵩玲．纳洛酮与氨茶碱在抢救新生儿呼吸循环衰竭中的应用[J]．中国药业，2000，9（1）：38-39．

[11]Mehta R，Weinberger B，Usmani SS，et al．Theophyuine alters neutrophil function in preterm infants[J]．Biol Neonate，2002，81(3):176-181．

Caffeine Citrate for Treating Primary Apnea on Premature Infants in 49 Cases

Wang Jing1,Chen Yao2,Yin Wanhong2
（1．Chengdu Women and Children Central Hospital,Chengdu,Sichuan,China 610091; 2．West China Hospital of Sichuan University,Chengdu,Sichuan,China 610041）

Objective To explore the clinical effect of caffeine citrate in treating primary apnea of premature infants．M ethods 108 premature infants with primary apnea from 2013 August to 2014 March in the hospital were randomly divided into the treatment group (49 cases)and the control group(59 cases)．The treatment group was given the caffeine citrate,the control group was given aminophylline．The Apnea time,average oxygen time,Respirator use rate,the adverse reaction of occurrence irritability,heartbeat tachycardia of the two groups were observed．Results Compared with the control group,the marked effective rate of the treatment group was 57．14%, the effective rate was 87．76%,which were obviously higher than 35．59% and 66．10% of the control group;the average use of oxygen of the treatment group was(4．61±2．35)d,which were obviously shorter than(6．86±3．04)d of the control group;at the same time the probability of ventilator was reduced in the treatment group,2 cases of CPAP mode and 4 cases of SIMV mode respiratory support, which were obviously shorter than 11 cases of CPAP mode and 6 cases of SIMV mode in the control group;the number of cases occurring adverse reactions such as irritability irritability,heartbeat tachycardia,feeding difficulties,allergic reactions in the treatment group were obviously fewer than the control group．The above data all had statistical significance(P＜0．05)．Conclusion Compared with aminophylline,caffeine citrate has better curative effects in treating of primary apnea of premature infants．

caffeine citrate;premature infants;primary apnea;aminophylline

R969.4；R971+.7

A

1006-4931(2015)21-0236-03

王静（1981-），女，大学本科，主治医师，主要研究方向为新生儿急救，（电子信箱）35930558＠qq．com。

2015-01-07；

2015-06-24)